FOXP3

FOXP3 (forkhead box P3), также известный как scurfin, представляет собой белок, участвующий в иммунная система ответы. Член семейства белков FOX, FOXP3, по-видимому, функционирует как главный регулятор регуляторного пути в развитии и функционировании регуляторных Т-клеток.. Регуляторные Т-клетки обычно подавляют иммунный ответ. При раке избыточная активность регуляторных Т-клеток может помешать иммунной системе уничтожить раковые клетки. При аутоиммунном заболевании недостаток активности регуляторных Т-клеток может позволить другим аутоиммунным клеткам атаковать собственные ткани организма.

Хотя точный механизм контроля еще не установлен, белки FOX принадлежат вилочному наконечнику / Семейство winged-helix из регуляторов транскрипции, которые, как предполагается, осуществляют контроль посредством аналогичных взаимодействий связывания ДНК во время транскрипции. В модельных системах регуляторных Т-клеток фактор транскрипции FOXP3 занимает промоторы генов, участвующих в регуляторной функции Т-клеток, и может ингибировать транскрипцию ключевых генов после стимуляции рецепторов Т-клеток.

• 1 Структура
• 2 Физиология
• 3 Патофизиология
• 4 Роль в развитии рака
• 5 Аутоиммунный
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Человеческие гены FOXP3 содержат 11 кодирующих экзонов. Экзон- интрон границы идентичны в кодирующих областях генов мыши и человека. Путем анализа геномной последовательности ген FOXP3 отображается на p-плечо X хромосомы (в частности, Xp11.23).

Foxp3 является специфическим маркером природных регуляторных Т-клеток (nTregs, линия Т-клеток ) и адаптивных / индуцированных регуляторных Т-клеток (a / iTregs), также идентифицируемых другими менее специфическими маркерами например CD25 или CD45RB. В исследованиях на животных Tregs, которые экспрессируют Foxp3, имеют решающее значение для передачи иммунной толерантности, особенно самотолерантности.

Индукция или введение Foxp3-положительных Т-клеток в исследованиях на животных привело к к заметному снижению тяжести (аутоиммунного) заболевания на моделях диабета, рассеянного склероза, астмы, воспалительного заболевания кишечника, тиреоидит и заболевание почек. Испытания на людях с использованием регуляторных Т-клеток для лечения болезни "трансплантат против хозяина" показали эффективность.

Дальнейшие исследования показали, что Т-клетки более пластичны по своей природе, чем предполагалось изначально. Это означает, что использование регуляторных Т-клеток в терапии может быть рискованным, поскольку Т-регуляторные клетки, переданные пациенту, могут превратиться в Т-хелперные 17 (Th17) клетки, которые являются провоспалительными, а не регуляторными клетками.. Клетки Th17 обладают провоспалительным действием и продуцируются в условиях, аналогичных a / iTregs. Клетки Th17 продуцируются под влиянием TGF-β и IL-6 (или IL-21), тогда как a / iTregs продуцируются только под влиянием TGF-β, поэтому разница между провоспалительным и прорегуляторным сценарием заключается в наличие единственного интерлейкина. ИЛ-6 или ИЛ-21 обсуждается в иммунологических лабораториях как определяющая сигнальная молекула. Исследования на мышах указывают на ИЛ-6, тогда как исследования на людях показали наличие ИЛ-21. Foxp3 является основным фактором транскрипции, контролирующим Т-регуляторные клетки (T reg или клетки CD4). Клетки CD4 - это лейкоциты, отвечающие за защиту животных от чужеродных захватчиков, таких как бактерии и вирусы. Нарушение способности этого гена функционировать может вызывать синдром IPEX (IPEX), также известный как синдром X-сцепленного аутоиммунного иммунодефицита, а также многочисленные виды рака. Хотя клетки CD4 сильно регулируются и требуют нескольких факторов транскрипции, таких как STAT -5 и AhR, чтобы стать активными и правильно функционировать, Foxp3 был идентифицирован как главный регулятор для T reg родословная. Foxp3 может действовать как активатор или супрессор транскрипции в зависимости от того, какие конкретные факторы транскрипции, такие как деацетилазы и гистоновые ацетилазы, действуют на него. Также известно, что ген Foxp3 преобразует наивные Т-клетки в Т reg клетки, которые обладают супрессивными способностями in vivo и in vitro, что позволяет предположить, что Foxp3 способен регулировать экспрессию молекул, опосредующих подавление. Уточнение генов-мишеней Foxp3 может иметь решающее значение для понимания подавляющих способностей клеток T reg.

При заболеваниях человека изменения количества регуляторных Т-клеток - и в особенности тех, которые экспрессируют Foxp3 - обнаруживаются при ряде болезненных состояний. Например, пациенты с опухолями имеют локальный относительный избыток Foxp3-положительных Т-клеток, который подавляет способность организма подавлять образование раковых клеток. Напротив, пациенты с аутоиммунным заболеванием, таким как системная красная волчанка (СКВ), имеют относительную дисфункцию Foxp3-положительных клеток. Ген Foxp3 также мутирован при синдроме IPEX (Иммунодисрегуляция, Полиэндокринопатия и Энтеропатия, Х-сцепленная ). Многие пациенты с IPEX имеют мутации в ДНК -связывающем домене вилки FOXP3.

У мышей мутация Foxp3 (мутация сдвига рамки, которая приводит к белку, лишенному forkhead domain) отвечает за 'Scurfy', рецессивный мутант мыши, сцепленный с X-хромосомой, который приводит к летальности гемизиготных самцов через 16-25 дней после рождения. У этих мышей наблюдается избыточная пролиферация CD 4 Т-лимфоцитов, обширная мультиорганная инфильтрация и повышение количества цитокинов. Этот фенотип аналогичен фенотипу, в котором отсутствует экспрессия CTLA-4, TGF-β, IPEX болезни человека или делеция гена Foxp3 у мышей (" мышей налетом »). Патология, наблюдаемая у мышей с налетом, кажется, является результатом неспособности должным образом регулировать активность Т-лимфоцитов CD4. У мышей со сверхэкспрессией гена Foxp3 наблюдается меньше Т-клеток. Остальные Т-клетки имеют слабые пролиферативные и цитолитические ответы и плохую продукцию интерлейкина-2, хотя развитие тимуса кажется нормальным. Гистологический анализ показывает, что периферические лимфоидные органы, в частности лимфатические узлы, не имеют необходимого количества клеток.

Помимо роли FoxP3 в регуляторной дифференцировке Т-клеток, многочисленные доказательства показали, что FoxP3 играет важную роль в развитии рака.

Сообщалось о подавлении экспрессии FoxP3 в образцах опухолей, полученных от пациентов с раком груди, простаты и яичников, что указывает на то, что FoxP3 является потенциальным геном-супрессором опухоли. Экспрессия FoxP3 также была обнаружена в образцах опухолей, полученных от других типов рака, включая рак поджелудочной железы, меланомы, печени, мочевого пузыря, щитовидной железы, шейки матки. Однако в этих отчетах не анализировались соответствующие нормальные ткани, поэтому оставалось неясным, является ли FoxP3 про- или противоопухолевой молекулой в этих опухолях.

Две линии функциональных доказательств убедительно подтверждают, что FoxP3 служит опухолью. фактор подавления транскрипции в развитии рака. Во-первых, FoxP3 подавляет экспрессию онкогенов HER2, Skp2, SATB1 и MYC и индуцирует экспрессию генов-супрессоров опухолей P21 и LATS2 в клетках рака груди и простаты. Во-вторых, сверхэкспрессия FoxP3 в клеточных линиях меланомы, глиомы, молочной железы, предстательной железы и яичников вызывает сильные ингибирующие эффекты роста in vitro и in vivo. Однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения в будущих исследованиях.

Foxp3 является рекрутером других противоопухолевых ферментов, таких как CD39 и CD8. Сверхэкспрессия CD39 обнаруживается у пациентов с несколькими типами рака, такими как меланома, лейкемия, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки рак и рак яичников. рак. Эта сверхэкспрессия может защищать опухолевые клетки, позволяя им создать «фазу бегства». «Фаза выхода» раковой опухоли - это момент, когда опухоль быстро растет и становится клинически невидимой, становясь независимой от внеклеточного матрикса и создавая свое собственное иммуносупрессивное микроокружение опухоли. Последствия достижения раковой клеткой «фазы бегства» заключаются в том, что она позволяет ей полностью уклоняться от иммунной системы, что снижает иммуногенность и способность обнаруживаться клинически, позволяя ей развиваться и распространяться по всему телу. Также известно, что у некоторых онкологических больных наблюдается повышенное количество мутировавших клеток CD4. Эти мутировавшие клетки затем будут продуцировать большие количества TGF-β и IL- 10 (трансформирующий фактор роста β и ингибирующий цитокин соответственно), которые будут подавлять сигналы, подаваемые иммунной системе. и позволить опухоли ускользнуть. В одном эксперименте 15-мерный синтетический пептид, P60, был способен ингибировать способность Foxp3 функционировать. P60 сделал это, войдя в клетки и затем связавшись с Foxp3, где он препятствует способности Foxp3 перемещаться в ядро. Из-за этого Foxp3 больше не мог должным образом подавлять факторы транскрипции NF -kB и NFAT ; оба из них представляют собой белковые комплексы, которые регулируют транскрипцию ДНК, продукцию цитокинов и выживаемость клеток. Это будет препятствовать способности клетки выполнять апоптоз и останавливать свой собственный клеточный цикл, что потенциально может позволить пораженной раковой клетке выжить и воспроизвести.

Мутации или нарушения регуляторного пути Foxp3 могут приводить к органоспецифическим аутоиммунным заболеваниям, таким как аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет 1 типа. Эти мутации затрагивают тимоциты, развивающиеся в тимусе. Регулируемые Foxp3, именно эти тимоциты во время тимопоэза трансформируются тимусом в зрелые Treg-клетки. Было обнаружено, что пациенты с аутоиммунным заболеванием системной волчанкой красной (СКВ) обладают мутациями Foxp3, которые влияют на процесс тимопоэза, препятствуя правильному развитию клеток T reg в тимусе. Эти неисправные T reg клетки не регулируются эффективно его факторами транскрипции, которые заставляют их атаковать здоровые клетки, что приводит к этим органоспецифическим аутоиммунным заболеваниям. Еще один способ, которым Foxp3 помогает поддерживать гомеостаз аутоиммунной системы, - это регулирование экспрессии молекул, опосредующих подавление. Например, Foxp3 способен облегчать транслокацию внеклеточного аденозина в цитоплазму. Для этого он задействует CD39, фермент, ограничивающий скорость, который жизненно важен для подавления опухоли, чтобы гидролизовать АТФ в АДФ, чтобы регулировать иммуносупрессию на разные популяции клеток.

• Аутоиммунный регулятор (AIRE)
• Аутоиммунитет
• Центральная толерантность
• Иммунитет
• Синдром IPEX
• Лимфоциты
• Тимоциты

• GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о синдроме IPEX
• FOXP3 + белок, + человеческий в США Национальная медицинская библиотека Медицинские предметные рубрики (MeSH)

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте