Войти
Нейростероиды, также известные как нейроактивные стероиды, являются эндогенными или экзогенными стероиды, которые быстро изменяют возбудимость нейронов посредством взаимодействия с лиганд-зависимыми ионными каналами и другими рецепторами на поверхности клетки. Термин нейростероид был введен французским физиологом Этьен-Эмилем Больё и относится к стероидам, синтезируемым в мозге. Термин нейроактивный стероид относится к стероидам, которые могут синтезироваться в головном мозге или синтезироваться эндокринной железой, которые затем попадают в мозг через кровоток и влияют на функцию мозга. Термин нейроактивные стероиды впервые был придуман в 1992 году Стивеном Полом и Робертом Парди. В дополнение к их действию на рецепторы мембран нейронов некоторые из этих стероидов могут также оказывать влияние на экспрессию гена через ядерные рецепторы стероидных гормонов. Нейростероиды имеют широкий спектр потенциальных клинических применений: от седации до лечения эпилепсии и черепно-мозговой травмы. Ганаксолон, синтетический аналог эндогенный нейростероид аллопрегнанолон исследуется для лечения эпилепсии.
Основываясь на различиях в активности и структуре, нейростероиды можно в целом разделить на несколько различных основных g
Эти нейростероиды оказывают тормозящее действие на нейротрансмиссию. Они действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК A рецептора (особенно субъединица, содержащая изоформы ), и иметь, в произвольном порядке, антидепрессант, анксиолитик, снимающий стресс, полезный, просоциальный, антиагрессивный, прозексуальный, успокаивающий, про-сон, когнитивный и нарушающий память, обезболивающее, анестезирующее, противосудорожное, нейропротекторное и нейрогенное эффекты.
Основные примеры включают тетрагидродезоксикортикостерон (THDOC), андростан 3α-андростандиол, холестан холестерин и прегнаны прегнанолон (элтанолон), аллопрегнанолон (3α,5α-THP).
Эти нейростероиды имеют возбуждающее воздействие на нейротрансмиссию. Они действуют как сильные отрицательные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК A, слабые положительные аллостерические модуляторы рецептора NMDA и / или агонисты рецептора σ1, и в основном имеют антидепрессант, анксиогенный, когнитивный и усиливающий память, судорожный, нейропротекторный и нейрогенный эффекты.
Основные примеры включают прегнаны прегненолон сульфат (PS), эпипрегнанолон и изопрегнанолон (сепранолон), андростаны дегидроэпиандростерон (DHEA; прастерон ) и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S ; сульфат прастерона ) и холестан 24 (S) -гидроксихолестерин (селективный к рецепторам NMDA; очень сильнодействующий).
Феромоны представляют собой нейростероиды, которые влияют на активность мозга, в частности, функцию гипоталамуса, через активацию вомероназальных рецепторов клеток.
. включают андростаны андростадиенол, андростадиенон, андростенол и андростенон и эстран эстратетраенол.
Некоторые другие эндогенные стероиды, такие как прегненолон, прогестерон, эстрадиол и кортикостерон, также являются нейростероидами. Однако, в отличие от перечисленных выше, эти нейростероиды не модулируют рецепторы GABA A или NMDA, а вместо этого воздействуют на различные другие рецепторы клеточной поверхности и негеномные мишени. Кроме того, многие эндогенные стероиды, включая прегненолон, прогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, DHEA и тестостерон, метаболизируются в (другие) нейростероиды, эффективно функционируя как таковые. -называемые пронейростероидами.
Нейростероиды синтезируются из холестерина, который превращается в прегненолон, а затем во все другие эндогенные стероиды. Нейростероиды продуцируются в головном мозге после местного синтеза или преобразования стероидов надпочечников периферического происхождения или гонадных стероидов. Они накапливаются особенно в миелинизирующих глиальных клетках из холестерина или стероидных предшественников, импортируемых из периферических источников. 5α-редуктаза I типа и 3α-гидроксистероиддегидрогеназа участвуют в биосинтезе тормозных нейростероидов, тогда как 3β-гидроксистероиддегидрогеназа и гидроксистероид сульфотрансферазы участвуют в производстве возбуждающих нейростероидов.
Некоторые основные известные биологические функции нейростероидов включают модуляцию нервной пластичности, обучения и памяти процессов, поведения и предрасположенности к приступам, как а также ответы на стресс, тревогу и депрессию. Нейростероиды, по-видимому, также играют важную роль в различных сексуально-диморфных поведении и эмоциональных реакциях.
Острый стресс повышает уровни тормозных нейростероидов, таких как аллопрегнанолон, и эти нейростероиды, как известно, противодействуют многим из последствия стресса. Это похоже на случай эндорфинов, которые высвобождаются в ответ на стресс и физическую боль и противодействуют негативным субъективным эффектам таких состояний. Таким образом, было высказано предположение, что одной из биологических функций этих нейромодуляторов может быть помощь в поддержании эмоционального гомеостаза. Хронический стресс был связан с пониженным уровнем аллопрегнанолона и измененной стрессовой реакции аллопрегнанолона, психических расстройств и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы дисрегуляции.
Считается, что колебания уровней тормозящих нейростероидов во время менструальный цикл и беременность играют важную роль в различных женских состояниях, включая предменструальный синдром ( ПМС), предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD), послеродовая депрессия (PPD), послеродовой психоз и менструальная эпилепсия. Кроме того, считается, что изменения уровня нейростероидов могут быть связаны с изменениями настроения, тревожности и сексуального желания, которые возникают во время полового созревания у обоих полов и во время менопаузы у женщин.
Повышенные уровни ингибирующих нейростероидов, а именно аллопрегнанолона, могут вызывать парадоксальные эффекты, такие как плохое настроение, тревога, раздражительность и агрессия. По всей видимости, это связано с тем, что эти нейростероиды, как и другие положительные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК A, такие как бензодиазепины, барбитураты и этанол, обладают двухфазным U-образным действием - умеренные уровни (в диапазоне 1,5–2 нМ / л общего аллопрогестерона, что примерно эквивалентно уровням лютеиновой фазы ) подавляют активность ГАМК Рецептор A, хотя более низкие и более высокие концентрации способствуют активности рецептора.
| Соединение | Ki(nM) | Действие | Виды | Ссылка |
|---|---|---|---|---|
| Прогестерон | 268 | Антагонист | Морская свинка | |
| Дезоксикортикостерон | 938 | Неизвестно | Морская свинка | |
| Тестостерон | 1,014 | Неизвестно | Морская свинка | |
| Прегненолон | ND | Агонист | ND | ND |
| Прегненолон сульфат | 3,198 | Агонист | Морская свинка | |
| DHEA | 3700 | Ag онист | ? | |
| DHEA-S | ND | Агонист | ND | ND |
| Кортикостерон | 4,074 | Неизвестно | Морская свинка |
Синтетические нейроактивные стероиды, ранее использовавшиеся в клинических условиях. 291>АнестезияНесколько синтетических нейростероидов использовались в качестве седативных средств в целях общей анестезии при проведении хирургических процедур. Наиболее известными из них являются альфаксолон, альфадолон, гидроксидион и минаксолон. Первым из них был введен гидроксидион, который представляет собой этерифицированное 21-гидроксипроизводное 5β-прегнандиона. Гидроксидион оказался полезным обезболивающим препаратом с хорошим профилем безопасности, но при инъекции он был болезненным и раздражающим, вероятно, из-за плохой растворимости в воде. Это привело к разработке новых нейроактивных стероидов. Следующим на рынке лекарством из этого семейства была смесь альфаксолона и альфадолона, известная как альтезин. Он был исключен из использования людьми из-за редких, но серьезных токсических реакций, но все еще используется в ветеринарии. Следующим нейростероидным анестетиком, введенным в медицину человека, был новый препарат минаксолон, который примерно в три раза более эффективен, чем альтезин, и сохраняет благоприятный профиль безопасности без проблем с токсичностью, характерных для альтезина. Однако это лекарство также было в конечном итоге прекращено, но не из-за проблем с клиническим использованием, а потому, что исследования на животных предполагали потенциальную канцерогенность и поскольку были доступны альтернативные агенты, было сочтено, что возможный риск перевешивает выгоду от удержания лекарства на рынке.
Ганаксолон, нейроактивный стероид, который в настоящее время находится в клинической разработке. Нейростероид ганаксолон, аналог аллопрегнанолона, метаболита прогестерона, широко исследовался на животных моделях и является в настоящее время проходят клинические испытания для лечения эпилепсии. Нейростероиды, включая ганаксолон, обладают широким спектром активности на животных моделях. Они могут иметь преимущества перед другими модуляторами рецепторов ГАМК A, особенно бензодиазепинами, в том, что толерантность, по-видимому, не возникает при длительном применении.
Рандомизированное, плацебо-контролируемое, 10-недельное клиническое исследование фазы 2 Испытание перорального приема ганаксолона у взрослых с частичными приступами продемонстрировало, что это лечение безопасно, хорошо переносится и эффективно. Препарат продолжал демонстрировать эффективность в течение 104 недель открытого исследования. Данные доклинических исследований показывают, что ганаксолон может иметь низкий риск для использования во время беременности. Помимо использования при лечении эпилепсии, препарат может применяться при лечении широкого спектра неврологических и психиатрических состояний. В настоящее время проводятся подтверждающие исследования посттравматического стрессового расстройства и синдрома ломкой Х-хромосомы.
Исследователи предложили использовать так называемую «заместительную нейростероидную терапию» в качестве способа лечения менструальной эпилепсии нейроактивными стероидами, такими как ганаксолон, в течение периода менструального цикла, когда частота приступов увеличивается. Микронизированный прогестерон, который надежно действует как пролекарство аллопрегнанолона, был предложен в качестве лечение менструальной эпилепсии аналогичным образом.
Аллопрегнанолон (SAGE-547) находится в стадии разработки в качестве внутривенной терапии для лечения супер- рефрактерный эпилептический статус, послеродовая депрессия и эссенциальный тремор.
4,16-Андростадиен-3β-ол (PH94B, алорадин) является синтетическим феромон, или ферин, нейростероид, который исследуется для лечения тревожных расстройств у женщин.
3β-Метоксипрегненолон (MAP-4343) или pr Эгненолон 3β-метиловый эфир представляет собой синтетический нейроактивный стероид и производное прегненолона, которое взаимодействует с белком 2, связанным с микротрубочками (MAP2) аналогично прегненолону, и находится в стадии разработки для потенциального клинического использования для таких показаний, как лечение головного мозга и травм спинного мозга и депрессивных расстройств.
Некоторые антидепрессанты препараты, такие как флуоксетин и флувоксамин, которые, как принято считать, влияют на депрессию, действуя как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), также нормализуют уровни некоторых нейростероидов. (которые часто недостаточны у пациентов с депрессией) в дозах, которые не действуют на обратный захват серотонина. Это предполагает, что другие действия, связанные с нейростероидами, также могут влиять на эффективность этих препаратов против депрессии.
Бензодиазепины могут влиять на метаболизм нейростероидов в силу их действия на белок-транслокатор (TSPO; «периферический бензодиазепиновый рецептор»). Фармакологические действия бензодиазепинов на рецептор GABA A аналогичны таковым нейростероидов. Факторы, которые влияют на способность отдельных бензодиазепинов изменять уровни нейростероидов, могут зависеть от того, взаимодействует ли отдельный бензодиазепиновый препарат с TSPO. Некоторые бензодиазепины могут также ингибировать нейростероидогенные ферменты, снижающие синтез нейростероидов.
