Войти
Химическая структура 14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты. эпоксиэйкозатриеновая кислота или EETs представляют собой сигнальные молекулы, образованные в различных типах клеток в результате метаболизма арахидоновой кислоты с помощью определенного подмножества ферментов цитохрома P450, называемых цитохромом P450 эпоксигеназами. Эти неклассические эйкозаноиды, как правило, недолговечны, они быстро превращаются из эпоксидов в менее активные или неактивные дигидрокси-эйкозатриеновые кислоты (diHETrEs) широко распространенным клеточным ферментом, растворимой эпоксидгидролазой (sEH), также называемая эпоксидгидролазой 2. Следовательно, EET действуют как кратковременные гормоны короткого действия ; то есть они работают локально, чтобы регулировать функцию клеток, которые их производят (т.е. они являются аутокринными агентами) или соседних клеток (т.е. они являются паракринными агентами). EET наиболее изучены на животных моделях, где они демонстрируют способность снижать артериальное давление, возможно, за счет a) стимуляции артериальной вазорелаксации и b) ингибирования задержки почек. солей и воды для уменьшения объема внутрисосудистой крови. В этих моделях EET предотвращают артериальные окклюзионные заболевания, такие как сердечные приступы и мозговые инсульты, не только благодаря их антигипертоническому действию, но, возможно, также благодаря своим противовоспалительным воздействия на кровеносные сосуды, их ингибирование активации тромбоцитов и, следовательно, свертывания крови, и / или их содействие профибринолитическому удалению сгустков крови. Что касается их воздействия на сердце, EET часто называют кардиозащитными. Помимо этих сердечно-сосудистых воздействий, которые могут предотвращать различные сердечно-сосудистые заболевания, исследования показали, что EET участвуют в патологическом росте определенных типов рака и в физиологическом и, возможно, патологическом восприятии невропатической боли. Хотя проведенные на сегодняшний день исследования предполагают, что EET, EET-образующие эпоксигеназы и EET-инактивирующий sEH можно манипулировать, чтобы контролировать широкий спектр заболеваний человека, клинические исследования еще не доказали это. Определение роли EETS в заболеваниях человека особенно затруднено из-за большого количества эпоксигеназ, образующих EET, большого количества субстратов эпоксигеназы, отличных от арахидоновой кислоты, и большого количества активностей, некоторые из которых могут быть патологическими или вредными.
EETS - это эпоксид метаболиты эйкозатриеновой кислоты арахидоновой кислоты (прямая цепь эйкозатетраеновая кислота, омега -6 жирная кислота ). Арахидоновая кислота имеет 4 цис двойных связи (см. цис-транс-изомерия, которые обозначаются аббревиатурой Z в используемой здесь химической номенклатуре ИЮПАК. Эти двойные связи являются расположены между атомами углерода 5-6, 8-9, 11-12 и 14-15; арахидоновая кислота, следовательно, представляет собой 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетраеновую кислоту. Эпоксигеназы цитохрома P450 атакуют эти двойные связи с образованием соответствующих региоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (см. Структурный изомер, раздел, посвященный изомерии положения (региоизомерии)), а именно 5,6-EET (т.е. 5,6-эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатриеновая кислота), 8,9-EET (например, 8,9-эпокси-5Z, 11Z, 14Z-эйкозатриеновая кислота), 11,12-EET (т.е. 11,12-эпокси-5Z, 8Z, 14Z-эйкозатриеновая кислота) или, как показано на прилагаемом рисунке, 14,15-EET (т.е. 14,15-эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатриеновая кислота). Ферменты обычно образуют оба R / S энантиомера в каждом предыдущем положении двойной связи; например, цитохром P450 эпоксидазы метаболизируют арахидоновую кислоту до смеси 14R, 15S-EET и 14S, 15R -EET.
Суперсемейство ферментов цитохрома P450 (CYP) широко распространено среди бактерий, архей, грибов, растений, животных, и даже вирусы. Суперсемейство включает более 11 000 генов, разделенных на 1 000 семейств. Люди имеют 57 предположительно активных генов CYP и 58 псевдогенов CYP ; только относительно небольшое количество активных генов CYP кодируют EET-образующие эпоксигеназы, то есть белковые ферменты, способные присоединять атомарный кислород (см. Аллотропы кислорода # Атомарный кислород ) к двойным связям углерод-углерод ненасыщенных длинноцепочечные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота. Эпоксигеназы CYP делятся на несколько подсемейств, включая CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J, а внутри подсемейства CYP3A - CYP3A4 ; у людей CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2 и, возможно, CYP2S1 изоформы являются основными производителями EET, хотя CYP2C9, CYP2C18, CYP3A4, CYP4A11, CYP4F8 и CYP4F12 способны продуцировать EET и могут делать это в определенных тканях. Эпоксигеназы CYP могут эпоксидировать любую из двойных связей в арахидоновой кислоте, но большинство из них относительно селективны, поскольку они образуют заметные количества только одного или двух EET, причем 11,12-EET и 14,15-EET составляют 67–80%. продукта, производимого цитируемыми эпоксидазами CYP, а также основными EET, производимыми тканями млекопитающих. CYP2C9, CYP2J9 и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, причем CYP2C9 является основным продуцентом EET в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2J9 высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C) в сердечной мышце. почки, поджелудочная железа, легкие и мозг. CYP2S1 экспрессируется в макрофагах, печени, легких, кишечнике и селезенке и широко присутствует в бляшках атеросклероза (т.е. атерома ) человека и мышей, а также в воспаленных миндалинах..
ETE обычно продуцируются стимуляцией определенных типов клеток. Стимуляция вызывает высвобождение арахидоновой кислоты из sn-2 положения клеточных фосфолипидов за счет действия ферментов типа фосфолипазы A2 и последующей атаки высвобожденной арахидоновой кислоты эпоксидазой CYP. В типичном примере этого механизма брадикинин или ацетилхолин действуют через свои соответствующие рецептор брадикинина B2 и мускариновый рецептор ацетилхолина M1 или мускариновый ацетилхолиновый рецептор M3 стимулирует эндотелиальные клетки сосудов вырабатывать и высвобождать EET.
Эпоксигеназы CYP, как и практически все ферменты CYP450, участвуют в метаболизме различных ксенобиотиков и природные соединения. Поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни оксигеназы CYP и, следовательно, уровни EET у людей сильно различаются и сильно зависят от их недавнего потребления.
В клетках EET быстро метаболизируются цитозольной растворимой эпоксидгидролазой (sEH), которая добавляет воду (H 2 O) через эпоксид с образованием их соответствующего Vicinal (химия) диол дигидроксиэйкозатриеновые кислоты (diHETrEs или DHET), т.е. sEH превращает 14,15-ETE в 14,15-дигидроксиэйкозатриеновую кислоту (14,15-diHETrE), 11,12- ETE в 11,12-дигетре, 8,9-ETE в 8,9-дигетре и 5,6-ETE в 5,6-дигетре. Продукт diHETrE, как и их эпоксидные предшественники, представляет собой смеси энантиомеров ; например, sEH превращает 14,15-ETE в смесь 14 (S), 15 (R) -diHETrE и 14 (R), 15 (S) -diHETrE. Однако 5,6-EET является относительно плохим субстратом для sEH и в клетках более быстро метаболизируется циклооксигеназой-2 с образованием 5,6-эпоксипростагландина F1α. Поскольку продукты diHETrE, как правило, гораздо менее активны, чем их предшественники эпоксидов, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EET. Однако в некоторых случаях было обнаружено, что diHETrE обладают заметной активностью, как указано в разделе «Биологическая активность» ниже.
Мембраносвязанная микросомальная эпоксидгидролаза (mEH или эпоксидгидролаза 1 [EC 3.2.2.9.]) Может метаболизировать EET до их дигидроксипродуктов, но считается, что она не вносит значительного вклада в инактивацию EET в vivo, за исключением, возможно, тканей мозга, где уровни активности мЭГ намного превышают уровни активности сЭГ. Кроме того, были определены две другие сЭГ человека, эпоксидгидролазы 3 и 4 (см. эпоксидгидролаза ), но их роль в атаке EET (и других эпоксидов) in vivo еще не определена. Помимо этих четырех путей эпоксидгидролазы, EET могут быть ацилированы в фосфолипиды в реакции, подобной ацилированию. Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. EET также инактивируются за счет дальнейшего метаболизма по трем другим путям: бета-окисление, омега-окисление и удлинение ферментами, участвующими в синтезе жирных кислот. Эти альтернативные sEH пути метаболизма EET гарантируют, что блокада sEH лекарствами может лишь умеренно увеличивать уровни EET in vivo.
Как правило, EET вызывают:
Другое эффекты специфичны для определенных ячеек или мест; EETs:
Метаболиты диолов EET, то есть diHETrE (также называемые DHET), в большинстве систем обладают относительно низкой активностью или не имеют активности по сравнению с EET. Однако:
В отношении регуляции кровяного давления, а также регуляции почками поглощения соли и воды (что способствует регуляция давления), EETS являются противовесом другому метаболиту арахидоновой кислоты, производному CYP, 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоте (20-HETE). У человека основными CYP, образующими 20-HETE, являются CYP4A11, CYP4F2 и CYP4F3. В моделях на животных 20-НЕТЕ повышает кровяное давление за счет сокращения артерий и стимулирования почки к реабсорбции соли и воды для увеличения внутрисосудистого объема (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). EET имеют противоположный эффект. Они представляют собой один из типов фактора гиперполяризации эндотелия, то есть вещества и / или электрического сигнала, синтезируемого или генерируемого и высвобождаемого из эндотелия сосудов, которые гиперполяризуют близлежащие клетки гладких мышц сосудов. Это заставляет эти клетки расслабляться и тем самым понижает кровяное давление. В моделях на животных (в основном на грызунах) EET расширяют артерии сопротивления меньшего размера, вызывающие гипертензию, а также сердечные и почечные артерии. Они вызывают гиперполяризацию гладких мышц, открывая гладкие мышцы сосудов активируемые кальцием калиевые каналы с большой проводимостью, открывая определенные сосудистые гладкие мышцы каналы транзиторных рецепторных потенциалов или способствуя перемещению возбуждающих сигналов через щелевые соединения между эндотелием и гладкими мышцами или между гладкими мышцами. Фактический механизм (ы), вовлеченный в эти EET-индуцированные эффекты, полностью не выяснен, хотя некоторые исследования предполагают связывание EET с неидентифицированным рецептором клеточной поверхности и / или Gs-белком, -связанным G-белок-связанный рецептор, чтобы инициировать сигнальный путь (пути), ведущий к указанным изменениям канала и щелевого соединения. Что касается почек, исследования на грызунах показали, что 20-HETE увеличивает реабсорбцию натрия и воды, в то время как EET, которые вырабатываются в проксимальных канальцах и кортикальных собирательных протоках, снижают транспорт ионов натрия и воды в обоих местах, ингибируя почки Натрий-водородный антипортер (т.е. обменник Na + / H +) и / или эпителиальные натриевые каналы. У мышей, лишенных генов Cyp2c44 или Cyp4ac44, продуцирующих EET (из-за нокаута гена ), развивается гипертензия при кормлении диетами с высоким содержанием натрия или калия. Эти и большое количество других исследований, включенных в процитированные ссылки, предполагают, что EETs влияют на контроль, по крайней мере, определенных форм гипертонии у грызунов.
У людей производство EET эндотелием сосудов связано в основном с CYP2C9, и многочисленные непрямые исследования показали, что эпоксигеназа CYP, возможно, CYP2C9, участвует в производстве продукта, вызывающего вазодилатацию. Эти исследования показывают, что селективные (но не полностью специфические) препараты, ингибирующие эпоксигеназу CYP, уменьшают вазодилатационные реакции человека, вызываемые вазодилататорами брадикинином, ацетилхолином и метахолином ; это говорит о том, что эти вазодилататоры действуют путем стимуляции выработки EET. Исследования на людях также показывают, что субъекты европеоидной расы, но не афроамериканцы, у которых есть вариант однонуклеотидного полиморфизма Lys55Arg в ферменте, инактивирующем полиненасыщенные жирные эпоксиды, sEH, экспрессируют гиперактивный sEH и демонстрируют сниженную реакцию вазодилатации на брадикинин. Другие исследования показывают, что женщины с гипертензией, вызванной беременностью, и субъекты с Реноваскулярной гипертензией демонстрируют низкие уровни ETE в плазме. Наконец, было показано, что 11,12-EET расслабляет внутреннюю молочную артерию у женщин, что указывает на то, что, по крайней мере, этот EET имеет прямое сосудорасширяющее действие у людей. С другой стороны, несколько исследований на людях с однонуклеотидным полиморфизмом в генах эпксогеназы CYP дали отрицательные или противоречивые результаты. Наиболее распространенный вариант CYP2J2, rs890293, аналогичные противоречивые или отрицательные результаты сообщаются в исследованиях варианта CYP2C8 rs11572082 (Arg1391Lys) и вариантов rs1799853 (Arg144Cys) и rs1057910 (Ile359Leu) CYP2C9, все из которых содержат снижение активности метаболизма арахидоновой кислоты и образования EET.
Хотя многие из процитированных исследований предполагают, что один или несколько EET, высвобождаемых эндотелиальными клетками сосудов, ответственны за действие вазодилататоров и что недостаточность производства EET или чрезмерная инактивация EET sEH лежат в основе определенных типов гипертонии у людей, они не являются окончательными. Они не исключают возможность того, что другие эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот, например, полученные из эйкозатетраеновой, докозатетраеновой или линолевой кислот, производимые CYP2C9 или другими эпоксигеназами CYP (см. эпоксигеназа ), в небольшой или большой степени способствуют ответам вазодилатации. и этим действием способствует притоку крови к тканям и снижает высокое кровяное давление. Более того, генетические исследования, проведенные на сегодняшний день на вариантах SNP, не дают убедительных доказательств антигипертензивной роли EET или EET-образующих эпоксигеназ у людей. Недавно разработанные лекарственные средства, которые являются метаболически стабильными аналогами EET и, таким образом, имитируют действие EET, или, альтернативно, лекарства, которые ингибируют sEH и тем самым повышают уровни EET, находятся на стадии доклинической разработки для лечения гипертонии человека. Тестирование их полезности при лечении гипертонии у человека затруднено из-за: 1) большого количества эпоксигеназ CYP, а также их различного тканевого распределения и чувствительности к ингибиторам лекарственных средств; 2) разнообразие EET, продуцируемых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых различаются по активности; 3) разнообразие субстратов жирных кислот, метаболизируемых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых превращаются в эпоксиды (например, эпоксидные метаболиты линолевой, докозагексаеновой, эйкозапентаеновой кислот) с активностью, отличной от EET, или даже могут быть явно токсичен для человека (см. Коронаровая кислота ); 4) производные sEH дигидроксиметаболиты EET, некоторые из которых обладают сильным вазодилатирующим действием в определенных сосудистых сетях у грызунов и, следовательно, потенциально у людей; и 5) неспецифичность и побочные эффекты последних препаратов.
Как указано на веб-сайте ClinicalTrials.gov, Национальные институты здравоохранения - спонсируются клиническое испытание под названием «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней степенью гипертензии и нарушенной толерантностью к глюкозе» не было завершено или о нем не сообщалось, хотя оно началось в 2009 году.
Как указано в другом месте на этой странице, EET подавляют воспаление, подавляют образование сгустков, ингибируют активацию тромбоцитов, расширяют кровеносные сосуды, включая коронарные артерии, уменьшают некоторые типы гипертонии, стимулируют выживание эндотелиальных клеток сосудов и клеток сердечной мышцы путем ингибирования апоптоза, способствуют росту кровеносных сосудов (т.е. ангиогенез ) и стимулируют гладкие мышцы клеточная миграция; эти действия могут защитить сердце. Действительно, исследования in vivo на животных и in vitro модельных системах животных и человека показывают, что ETE уменьшают размер инфаркта (т.е. поврежденной ткани), уменьшают сердечные аритмии и улучшают силу сокращения левого желудочка сразу после блокады. кровотока в коронарной артерии на животных моделях ишемии - реперфузионное повреждение ; EET также уменьшают размер увеличения сердца, которое происходит спустя долгое время после этих травм, вызванных экспериментом.
Люди с установленной ишемической болезнью сердца имеют более высокие уровни EET в плазме и более высокие отношения 14,15- EET в 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE - менее активный или неактивный метаболит 14,15-EET). Это говорит о том, что EET играют защитную роль в этих условиях и что эти изменения в плазме были результатом снижения сердечной активности sEH. Кроме того, ишемическая болезнь сердца пациенты с более низкими уровнями соотношений EETs / 14,15-di-ETE демонстрировали худший прогноз, основанный на плохих прогностических показателях, курении сигарет, ожирении, пожилом возрасте, и повышение маркеров воспаления.
Косвенные исследования на животных моделях показывают, что EET обладают защитным действием при инсультах (т. е. церебровазулярных нарушениях). Таким образом, ингибиторы sEH и нокаут гена sEH- , как было показано, уменьшают повреждение мозга, которое возникает в нескольких различных моделях ишемического инсульта ; этот защитный эффект возникает из-за снижения системного кровяного давления и поддержания кровотока в ишемизированных областях мозга за счет расширения артериол как предполагаемого следствия ингибирования деградации EET (и / или эпоксидов других жирных кислот). Мыши с нокаутом sEH-гена также были защищены от того повреждения мозга, которое последовало за индуцированным - субарахноидальным кровоизлиянием ; этот защитный эффект появился из-за уменьшения отека мозга, что также предполагалось из-за увеличения периода полураспада EET. Было показано, что уровни 14,15-EET повышены в спинномозговой жидкости людей, страдающих субарахноидальным кровоизлиянием.
Ингибиторы sEH и нокаут гена также снижают количество и тяжесть эпилепсии судороги в нескольких моделях животных; Предполагается, что этот эффект обусловлен действием EET (и других эпоксидных жирных кислот) на уменьшение изменений мозгового кровотока и уменьшение выработки нейронами нейроактивных стероидов, уменьшение нейровоспаления,
Портальная гипертензия или гипертензия венозной печеночной портальной системы кровотока определяется как повышение портального давления выше нормальных значений 10 миллиметров ртутного столба. Это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение различных заболеваний, таких как цирроз печени, фиброз печени, массивный Жировая печень, тромбоз воротной вены, печень шистосомоз, массивное поражение печени при милиарном туберкулезе или саркоидозе, а также обструкция венозного контура на любом уровне между печенью и правыми отделами сердца (см. Портальная гипертензия ). Сокращение сосудов в портальной системе опосредуется несколькими агентами: оксидом азота, оксидом углерода, простациклином I2и факторами гиперполяризации эндотелия (EDHF). EDHF включают эндотелин, ангиотензин II, тромбоксан A2, некоторые лейкотриены и EET. При портальной гипертензии эндотелий воротной вены, по-видимому, дисфункциональный, поскольку он чрезмерно продуцирует EDHF. EET, особенно 11,12-EET, оказывают совершенно иное влияние на синусоидальные вены печени, чем на артерии большого круга кровообращения : они сужают синусоиды. Сообщается, что уровни EET в плазме и печени пациентов с циррозом и портальной гипертензией повышены по сравнению с нормальными субъектами. Эти и другие результаты привели к предположению, что EET, происходящие из портального эндотелия, возможно, действующие в сотрудничестве с другим EDHF, эндотелином, способствуют портальной гипертензии.
Вынужденная сверхэкспрессия CYP2J2 или добавление EET к культивированным клеткам плоскоклеточного рака полости рта человека Tca-8113, раку легких клеткам A549 и клеткам, HepG2 клеткам рака печени, клеткам рака толстой кишки, раку шейки матки клетки, U251 глиобластома раковые клетки, раковые клетки мочевого пузыря и K562 эритролейкоз и HL-60 промиелоцит лейкозные клетки рака крови вызвали увеличение их выживаемости и пролиферации. Предполагаемые ингибиторы CYP2J2 подавляют рост в культуре нескольких линий раковых клеток человека, которые экспрессируют относительно высокие уровни CYP2J2, а именно клеток Tca-8113, HeLa клеточных линий шейки матки, клеток A549, MDA-MB-435, клетки молочной железы и HepG2 клетки, но они не оказали значительного ингибирующего действия на две клеточные линии, которые экспрессировали мало или не экспрессировали CYP2J2. Предполагаемый ингибитор CYPJ2 также подавлял рост эритролейкемии человека K562 на модели мышей, а также рост клеток лимфомы мыши el4 у мышей, которые были вынуждены сверхэкспрессировать клетки CYP2J2 в своих сосудистый эпителий. Принудительная экспрессия CYP2J2 также увеличилась, в то время как принудительное ингибирование его экспрессии (с использованием малой интерферирующей РНК ) уменьшилось, выживаемость, рост и метастазирование MDA-MB-231 клеток карциномы молочной железы человека в мышиной модели и аналогичным образом увеличивают или снижают, соответственно, выживаемость и рост этих клеток в культуре. Дальнейшие исследования показали, что экспрессия CYP2J2 была увеличена в злокачественных клетках по сравнению с соседними нормальными клетками в следующих образцах, взятых у людей, страдающих плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой типов. рак пищевода и рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак груди, рак желудка, рак печени и аденокарцинома толстой кишки ; этот CYP также высоко экспрессируется в злокачественных клетках пациентов с острым лейкозом, хроническим лейкозом и лимфомой. Как группа, пациенты с этими видами рака демонстрировали повышенные уровни EET в их образцах мочи и крови.
Исследования эпоксигеназ CYP не ограничивались подсемейством CYP2J. Снижение экспрессии CYP3A4 или CYP2C с использованием малой интерферирующей РНК подавляет рост культивируемых клеток рака груди человека MCF7, T47D и MDA-MB-231; в этих исследованиях 14,15-EET стимулировал пролиферацию культивируемых клеток MCF7, снижение экспрессии CYP3A4 с помощью методов малой интерференционной РНК, подавлял пролиферацию этих клеток, а 14,15-ETE обращал действие CYP3A4 интерференция; в других исследованиях принудительная сверхэкспрессия CYP3A4 стимулировала рост клеточной линии Hep3 рака печени человека (гепатома ). При раке молочной железы человека уровни не только CYP2J2, но также CYP2C8 и CYP2C9 оказываются повышенными, тогда как уровни sEH кажутся пониженными в злокачественных опухолях по сравнению с близлежащими нормальными тканями; Связанные с этим открытием, уровни 14,15-EET, а также уровни 14,15-EET плюс 14,15-дигидрокси-EET были значительно выше в злокачественных клетках по сравнению с доброкачественными клетками, а также уровни белков CYP2C8 и CYP2C9. положительно коррелировали, а уровни sEH отрицательно коррелировали со скоростью пролиферации опухолевых клеток, определяемой по их уровням Ki67, в то время как уровни CYP2J2 положительно коррелировали с худшим прогнозом, как прогнозируемая гистологическая степень опухоли и размер опухоли. Приведенные данные свидетельствуют о том, что различные эпоксигеназы CYP вместе с метаболитами эпоксида, которые они вырабатывают, способствуют росту и распространению различных типов рака у животных и людей. Их эффекты могут отражать способность метаболитов эпоксида стимулировать пролиферацию и выживание раковых клеток-мишеней, но, возможно, также стимулировать эти клетки, чтобы вызвать образование новых капилляров (см. ангиогенез # Ангиогенез опухоли ), проникать в новые ткани и метастазируют.
Было показано, что ряд препаратов, полученных из терфенадина, ингибирует CYP2J2 и подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз различных типов раковых клеток человека. линий в культуре, а также в моделях на животных. Однако о клинических исследованиях, нацеленных на эпоксигеназы CYP и EET и успешно подавляющих рак у людей, не сообщалось.
Проангиогенные и опухолевые эффекты EETs приписывают последующим метаболитам, производным от циклооксигеназы (COX). Было показано, что двойные ингибиторы sEH / COX или ингибиторы sEH, дополненные диетой с повышенным содержанием омега-3 жирных кислот и обедненной омега-6 жирной кислотой, вызывают значительные антиангиогенные эффекты и притупляют рост опухоли.
Исследования in vitro и моделей на животных показывают, что EET обладают противовоспалительной активностью, которая направлена на уменьшение, устранение и ограничение повреждений вызвано воспалением. Большинство этих исследований было сосредоточено на циркулирующих лейкоцитах, эндотелии кровеносных сосудов и закупорке кровеносных сосудов из-за патологического свертывания крови. EET a) подавляют экспрессию эндотелиальных клеток сосудов молекул клеточной адгезии, таких как VCAM-1, ICAM-1 и E-селектин, тем самым ограничивая прилипание циркулирующих лейкоцитов к эндотелию кровеносных сосудов и миграцию через этот эндотелий в ткани; 2) подавляют экспрессию и активность циклооксигеназы-2 в крови моноцитов, тем самым снижая выработку ими провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландин E2 ; 3)ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшая тем самым образование тромба (т.е. тромба); 4) способствовать фибринолизу, растворяя тем самым сгустки крови; и 5) ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тем самым уменьшая гипертрофию и сужение кровеносных сосудов.
EET, фармакологическое ингибирование sEH и / или ингибирование экспрессии sEH усиливают действие инсулина на ткани животных in vitro и оказывают защитное действие в отношении снижения инсулинорезистентности, а также многих неврологических и почечных осложнений диабета на различных животных моделях диабет; исследования показывают, что EET оказывают положительное влияние на диабет I типа, а также диабет II типа. Эти вмешательства также дали положительные результаты на животных моделях неалкогольной жировой болезни печени и определенных типов воспалительных заболеваний почек, включая хроническое заболевание почек, ишемию-реперфузию почек и поликистоз почек. Защитная роль EET при этих модельных заболеваниях на животных может отражать, по крайней мере частично, их противовоспалительное действие.
Было показано, что EET обладают антигипералгезирующим и обезболивающим действием. активность в нескольких моделях боли на животных, включая ноцицепцию в результате повреждения ткани, воспаление и периферическую невропатию (также см. невропатическая боль ), включая боль, вторичная по отношению к экспериментально вызванному диабетом у мышей. Эпоксиды омега-3 жирных кислот кажутся намного более сильными и более активными в облегчении боли, чем EET (см. эпоксидокозапентаеновая кислота ).
