Войти
| Микросомальная эпоксидгидролаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Мультипликационное изображение микросомальной эпоксидгидролазы из Aspergillus niger | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 3.3.2.9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | IntEnz view | ||||||||
| BRENDA | BRENDA entry | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | KEGG entry | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
В энзимологии, микросомальная эпоксидгидролаза (mEH ) (EC 3.3.2.9 ) представляет собой фермент, который катализирует реакцию гидролиза между эпоксидом и водой с образованием диола.
Гидролиз эпоксидного кольца Этот фермент играет роль в поглощении солей желчных кислот в толстой кишке. Он функционирует как Na + зависимый транспортер. Этот фермент участвует в метаболизме ксенобиотиков с помощью цитохрома p450. Было установлено, что мЭГ играет большую роль в детоксикации и биоактивации широкого спектра субстратов, таких как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), которые являются известны своими канцерогенными свойствами.
Человеческий гомолог микросомальной эпоксидгидролазы - EPHX1 расположен на хромосоме 1.
Этот фермент принадлежит к семейству гидролаз, особенно те, которые действуют на эфирные связи (гидролазы простых эфиров). систематическое название этого класса ферментов - цис-стильбеноксидгидролаза. Другие широко используемые названия включают эпоксидгидратазу (неоднозначно), микросомальную эпоксидгидратазу (неоднозначно), эпоксидгидразу, микросомальную эпоксидгидразу, арен-оксидгидратазу (неоднозначно), бензо [a] пирен-4,5-оксидгидратазу, бензо (a) пирен-4,5-эпоксидгидратаза, арилэпоксидгидраза (неоднозначно), цис-эпоксидгидролаза и mEH.
Эпоксидгидролаза микросом представляет собой единственную полипептидную цепь, состоящую из 455 аминокислот с молекулярной массой 52,96 килодальтон. Известно, что N-концевая область фермента отвечает за закрепление белка на клеточной мембране, в то время как C-концевая область фермент содержит каталитические остатки. Эпоксидгидролаза микросом принадлежит к суперсемейству α / β-гидролаза кратных ферментов. Центром всех ферментов сворачивания α / β-гидролазы является альфа / бета-лист, состоящий из 8 бета-цепей, соединенных 6 альфа-спиралями. Трехмерная структура mEH была выяснена из Aspergillus niger. Хотя для фермента mEH млекопитающих (EPHX1) 3D-моделирование не проводилось, общая гомология между mEH грибов и млекопитающих составляет относительно высокий. Эта высокая гомология позволила выяснить общую общую структуру и последующий каталитический механизм EPHX1 у людей путем сравнения с существующими структурами грибкового mEH.
α / β-гидролазные складчатые ферменты используют каталитическую триаду в их активном центре. Каталитическая триада, присутствующая в микросомальной эпоксидгидролазе, состоит из глутамина, гистидина и аспарагиновой кислоты. субстрат расположен в ориентации, уравновешенной для нуклеофильной атаки за счет стабилизации водородных связей от двух близлежащих остатков тирозина. Предлагаемый механизм для реакции, катализируемой mEH, сначала включает нуклеофильная атака на оксирановое кольцо субстрата со стороны остатка аспарагиновой кислоты рядом с активным центром, которая образует сложный эфир промежуточное соединение. Второй этап в этом механизме - это гидролиз сложного эфира, который происходит активированной молекулой воды. Активации воды способствует отрыв протонов через каталитическую триаду между молекулой воды, глутамином и гистидином. После гидролиза субстрат затем освобождается от его связи с остатком аспарагиновой кислоты, высвобождая диольный продукт из активного центра фермента.
Механизм действия микросомальной эпоксидгидролазы Активный центр этого фермента находится в пределах гидрофобный карман в ферменте, что, в свою очередь, приводит к предпочтительной реакционной способности фермента с молекулами с гидрофобными боковыми цепями. Фермент mEH обычно связывается с небольшими органическими эпоксидами, такими как в виде эпоксида стирола и оксида цис-стирола. mEH не катализирует гидролиз более объемных молекул, так как их большие боковые цепи могут стерически нарушить систему реле заряда, отвечающую за активацию воды.
Активный сайт mEH из Aspergillus niger связан с небольшой молекулой 2-пропоилпентанамида. У людей mEH был обнаружен в яичнике, легком, почке, лимфоциты, эпителиальные клетки и печень. Микросомальная эпоксидгидролаза служит защитным ферментом против потенциально вредных небольших молекул, происходящих из внешней среды. Этот гидролиз генотоксичных эпоксидов вызывает последующие эффекты в нескольких путях передачи сигналов, делая этот фермент важным для метаболизма.
Микросомальная эпоксидгидролаза играет большую роль в своем воздействии на здоровье человека. Исследования показали, что мутации EPHX1 у людей могут быть причиной гиперхоланемии, преэклампсии и могут способствовать синдрому гидантоина плода. Исследования также показывают, что материнский полиморфизм в EPHX1 у беременных женщин был связан с лицевыми пороками у детей, рожденных от женщин, принимавших фенитоин в течение их первого триместра беременности. Хотя mEH участвует в защите здоровья человека посредством детоксикации различных веществ из окружающей среды, также было обнаружено, что он способствует активации канцерогенов.
mEH выводит токсины из реактивных эпоксидов, которые обычно образуются из сигаретного дыма, и поэтому предполагается, что мутации в EPHX1 у людей могут оказывать влияние на предрасположенность человека к ХОБЛ, эмфиземой и раку легких. Некоторые источники продемонстрировали, что люди, страдающие ХОБЛ, чаще содержат малоактивный вариант гена EPHX1, но также продемонстрировали, что сверхактивный вариант гена также чаще обнаруживается у людей, страдающих заболеванием. по болезни. Другое исследование предоставило доказательства, подтверждающие идею о том, что варианты EPHX1 не влияют на восприимчивость к болезни, но вносят вклад в ее тяжесть. Роль, которую мЭГ играет при раке легких и ХОБЛ, до сих пор полностью не выяснена, поскольку данные по этой теме в литературе не полностью единодушны.
Есть некоторые свидетельства того, что варианты мЭГ могут способствовать возникновению детского возраста. астма в сочетании с вариантами гена GSTP1.
По сравнению с растворимой эпоксидгидролазой, вклад mEH в метаболизм полезных эпоксидных жиров кислоты, такие как эпоксиэйкозатриеновая кислота, считаются второстепенными, поскольку они являются относительно плохими субстратами mEH in vitro. Тем не менее, in vivo было обнаружено, что mEH может играть значительную роль в регуляции уровней EET и, следовательно, ингибирование mEH или двойное ингибирование mEH и sEH может иметь терапевтический потенциал. Были исследованы ингибиторы mEH на основе амидов, аминов и мочевины. Основываясь на наиболее сильных охарактеризованных ингибиторах, амид с объемным альфа-заместителем и фенильное кольцо с липофильными группами в мета-положениях, по-видимому, являются ключевыми фармакофорными единицами.
Общее влияние mEH на здоровье человека составляет все еще обсуждается, при этом некоторые источники находят доказательства того, что сверхактивный ген EPHX1 является виновником некоторых заболеваний, в то время как другие данные подтверждают, что недостаточно активный вариант является причиной других.
