Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Flolan, Veletri |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетика данные | |
| Период полувыведения | 42 секунды |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C20H32O5 |
| Молярная масса | 352,471 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Простациклин ( также называемый простагландин I2 или PGI 2) является членом простагландина семейства эйкозаноидов из липидов молекулы. Он подавляет активацию тромбоцитов, а также является эффективным сосудорасширяющим средством.
При использовании в качестве лекарственного средства он также известен как эпопростенол . Иногда эти термины используются взаимозаменяемо.
Простациклин (PGI 2) главным образом предотвращает образование тромбоцитарной пробки, участвующей в первичном гемостазе (часть образования тромба ). Это достигается путем ингибирования активации тромбоцитов. Он также является эффективным сосудорасширяющим средством. Простациклин взаимодействует с другим эйкозаноидом, тромбоксаном (TXA 2). Это убедительно свидетельствует о механизме сердечно-сосудистого гомеостаза между этими двумя гормонами в отношении сосудистого повреждения.
Используется для лечения легочной артериальной гипертензии.
Простациклин с периодом полувыведения 42 секунды, расщепляется на 6-кето-PGF 1, который является гораздо более слабым вазодилататором.
| Эффект простациклина | Механизм | Клеточный ответ | |
|---|---|---|---|
| Классические. функции | Тонус сосуда | ↑ цАМФ, ↓ ET-1. ↓ Ca, ↑ K | ↓ пролиферация SMC. ↑ Расширение сосудов |
| Антипролиферативное | ↑ цАМФ. ↑ PPARgamma | ↓ Рост фибробластов. ↑ Апоптоз | |
| Антитромботик | ↓ Тромбоксан-A2. ↓ PDGF | ↓ Агрегация тромбоцитов. ↓ Прилипание тромбоцитов к стенке сосуда | |
| Новый. функции | Противовоспалительные | ↓ ИЛ-1, ИЛ-6. ↑ ИЛ-10 | ↓ Провоспалительные цитокины. ↑ Противовоспалительные цитокины |
| Антимитогенный | ↓ VEGF. ↓ TGF-β | ↓ Ангиогенез. ↑ Ремоделирование ECM | |
Как упоминалось выше, простациклин (PGI 2) высвобождается здоровыми эндотелиальными клетками и выполняет свою функцию через паракринный сигнальный каскад, который включает рецепторы, связанные с G-белком на соседних тромбоцитах и эндотелиальных клетках. Рецептор, связанный с Gs-белком тромбоцитов (рецептор простациклина ), активируется, когда он связывается с PGI 2. Эта активация, в свою очередь, сигнализирует аденилатциклазе о выработке цАМФ. цАМФ продолжает ингибировать любую чрезмерную активацию тромбоцитов (для улучшения кровообращения), а также противодействует любому увеличению уровней цитозольного кальция, которое может возникнуть в результате связывания тромбоксана A2 (TXA 2) (ведущее активации тромбоцитов и последующей коагуляции ). PGI 2 также связывается с эндотелиальными рецепторами простациклина и таким же образом повышает уровни цАМФ в цитозоле. Затем этот цАМФ активирует протеинкиназу A (PKA). Затем PKA продолжает каскад, способствуя фосфорилированию киназы легкой цепи миозина, которое ингибирует его и приводит к релаксации гладких мышц и вазодилатации. Можно отметить, что PGI 2 и TXA 2 действуют как физиологические антагонисты.
| ПРОСТАЦИКЛИНЫ | |||
|---|---|---|---|
| Флолан. (эпопростенол натрия). для инъекций | Непрерывно вводится | 2 нг / кг / мин для начала, увеличивается на 2 нг / кг / мин каждые 15 минут или дольше до тех пор, пока не будет достигнут подходящий баланс эффективности / переносимости | Класс III. Класс IV |
| Велетри. (эпопростенол). для инъекций | Непрерывная инфузия | 2 нг / кг / мин для начала, с увеличением на 2 нг / кг / мин каждые 15 минут или дольше до достижения подходящего баланса эффективности / переносимости | Класс III. Класс IV |
| Ремодулин SC§. (трепростинил натрий). Инъекция | Непрерывно вводится | 1,25 нг / кг / мин до начала, увеличивается до 1,25 нг / кг / мин в неделю в течение 4 недель, затем до 2,5 нг / кг / мин в неделю до достижения подходящего баланса эффективности / переносимости | Класс II. Класс III. Класс IV |
| Вентавис. (илопрост ). Раствор для ингаляции | Вдыхание 6–9 раз в день | 2,5 мкг 6–9 раз в день для начала, incr снижается до 5,0 мкг 6–9 раз в день при хорошей переносимости | Класс III. Класс IV |
Шариковая модель простациклина Синтетические аналоги простациклина (илопрост, цизапрост) используются внутривенно, подкожно или путем ингаляции:
Выработка простациклина подавляется действием НПВП на циклооксигеназу ферменты COX1 и COX2. Они превращают арахидоновую кислоту в простагландин H2 (PGH 2), непосредственный предшественник простациклина. Поскольку тромбоксан (эйкозаноид стимулятор агрегации тромбоцитов) также находится ниже по потоку от ферментов ЦОГ, можно подумать, что действие НПВП будет балансировать. Однако концентрации простациклина восстанавливаются намного быстрее, чем уровни тромбоксана, поэтому введение аспирина вначале практически не оказывает никакого эффекта, но в конечном итоге предотвращает агрегацию тромбоцитов (эффект простагландинов преобладает по мере их регенерации). Это объясняется пониманием того, какие клетки продуцируют каждую молекулу, TXA 2 и PGI 2. Поскольку PGI 2 в основном продуцируется в ядросодержащей эндотелиальной клетке, ингибирование ЦОГ с помощью НПВП можно со временем преодолеть за счет увеличения активации гена ЦОГ и последующего производства большего количества ферментов ЦОГ, чтобы катализировать образование PGI 2. Напротив, TXA 2 высвобождается в основном безъядерными тромбоцитами, которые неспособны реагировать на ингибирование ЦОГ НПВП дополнительной транскрипцией гена ЦОГ, поскольку им не хватает ДНК материал, необходимый для выполнения такой задачи. Это позволяет НПВП приводить к преобладанию PGI 2, что способствует циркуляции и задерживает тромбоз.
У пациентов с легочной гипертензией вдыхаемый эпопростенол снижает легочное давление и улучшает состояние правого желудочка. 91>ударный объем у пациентов, перенесших операцию на сердце. Доза 60 мкг гемодинамически безопасна, и ее действие полностью отменяется через 25 минут. Не было обнаружено никаких доказательств дисфункции тромбоцитов или увеличения хирургического кровотечения после введения ингаляционного эпопростенола. Известно, что препарат вызывает покраснение, головные боли и гипотонию.
Синтез эйкозаноидов. (Простациклин внизу в центре.) Простациклин вырабатывается в эндотелиальных клетках, выстилающих стенки артерий и вен, из простагландина H 2 (PGH 2) под действием фермента простациклинсинтазы. Хотя простациклин считается независимым медиатором, в номенклатуре эйкозаноидов он называется PGI 2(простагландин I 2) и является членом простаноидов (вместе с простагландины и тромбоксан ). Важно отметить, что ЦОГ-1 оказался основным простациклином, продуцирующим циклооксигеназу в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов.
Простагландин серии 3 PGH 3 также следует по пути простациклинсинтазы, давая другой простациклин, PGI 3. Неквалифицированный термин «простациклин» обычно относится к PGI 2. PGI 2 является производным ω-6 арахидоновой кислоты. PGI 3 получен из ω-3 EPA.
Простациклин может быть синтезирован из метил сложный эфир и простагландина F 2α. После синтеза лекарство восстанавливается в физиологическом растворе и глицерине.
В 1960-е годы британская исследовательская группа во главе с профессором Джоном Вейном начала исследования роль простагландинов при анафилаксии и респираторных заболеваниях. Работая с командой из Королевского колледжа хирургов, Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты действуют, подавляя синтез простагландинов. Это важное открытие открыло дверь к более широкому пониманию роли простагландинов в организме.
Команда Wellcome Foundation во главе с Сальвадором Монкада идентифицировала липидный медиатор, который они назвали «PG-X», который ингибирует агрегацию тромбоцитов. PG-X, позже известный как простациклин, в 30 раз сильнее любого другого известного на тот момент антиагрегационного агента.
В 1976 году Вейн и его коллеги-исследователи Сальвадор Монкада, Рышард Григлевски опубликовали первую статью о простациклине в журнале Nature. Коллаборация произвела синтезированную молекулу, которую назвали эпопростенолом. Но, как и в случае природного простациклина, молекула эпопростенола нестабильна в растворе и склонна к быстрой деградации. Это было проблемой как для экспериментов in vitro, так и для клинических применений.
Чтобы решить эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, продолжила исследования. Исследовательская группа синтезировала около 1000 аналогов.
