Эпоксидокозапентаеновая кислота

Структура 19,20-эпоксидокозапентаеновой кислоты, пример эпоксидокозапентаеновая кислота. И 19 (R), и 20 (S) -, и 19 (S), 20 (R) -ЭДФ продуцируются эпоксигеназами.

Эпоксид докозапентаеновые кислоты (эпоксидокозапентаеновые кислоты, EDP или EpDPE ) представляют собой метаболиты 22-углеродной линейной жирной кислоты омега-3, докозагексаеновой кислоты (DHA). Типы клеток, которые экспрессируют определенные цитохром P450 (CYP) эпоксигеназы, метаболизируют полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), превращая одну из своих двойных связей в эпоксид. В наиболее известном из этих метаболических путей клеточные эпоксигеназы CYP метаболизируют 20-углеродные линейные жирные кислоты омега-6, арахидоновую кислоту в эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs); другой путь эпоксигеназы CYP метаболизирует 20-углеродную омега-3 жирную кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (EPA), в эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (EEQs). Эпоксигеназы CYP аналогичным образом превращают различные другие ПНЖК в эпоксиды (см. эпоксигеназа ). Эти метаболиты эпоксида обладают разнообразной активностью. Однако по существу все они быстро превращаются в соответствующие, но в целом гораздо менее активные вицинальные (химические) дигидроксижирные кислоты повсеместно распространенной клеточной растворимой эпоксидгидролазой (sEH; также называемой Эпоксидгидролаза 2). Следовательно, эти эпоксиды, включая EDP, действуют как короткоживущие сигнальные агенты, которые регулируют функцию своих родительских или близлежащих клеток. Особенностью EDP (и EEQ), отличающей их от EET, является то, что они происходят из жирных кислот омега-3 и, как предполагается, ответственны за некоторые из положительных эффектов, приписываемых жирным кислотам омега-3 и богатым омега-3 продуктам, таким как как рыбий жир.

• 1 Структура
• 2 Производство
• 3 Метаболизм EDP
• 4 Клиническая значимость
• 5 Ссылки

EDP: 41>эпоксид, метаболиты эйкозапентаеновой кислоты DHA. DHA имеет 6 цис (см. цис-транс-изомерия ) двойные связи, каждая из которых расположена между атомами углерода 4-5, 7-8, 10-11, 13-14, 16 -17 или 19-20. Эпоксигеназы цитохрома Р450 атакуют любую из этих двойных связей с образованием соответствующего региоизомера эпоксида докозапентаеновой кислоты (DPA) (см. Структурный изомер, раздел, посвященный изомерии положения (региоизомерии)). Следовательно, данная эпоксигеназа может превращать DHA в 4,5-EDP (т.е. 4,5-эпокси-7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-DPA), 7,8-EDP (т.е. 7,8-эпокси-4Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-DPA), 10,11-EDP (т.е. 10,11-эпокси-4Z, 7Z, 13Z, 16Z, 19Z-DPA), 13,14-EDP (т.е. 13,14-эпокси-4Z, 7Z, 10Z, 16Z, 19Z-DPA), 16,17-EDP (т.е. 16,17-эпокси-4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 19Z-DPA или 19,20-EDP (т.е. 19,20-эпоксидный -4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z-DPA. Ферменты эпоксигеназы обычно образуют оба R / S энантиомера в каждом бывшем положении двойного связывания; например, эпоксидазы цитохрома P450 атакуют DHA в 16,17- положение двойной связи с образованием двух энантиомеров эпоксида, 16R, 17S-EDP и 16S, 17S-EDP. Метаболит 4,5-EDP нестабилен и обычно не обнаруживается среди EDP, образованного клетками.

>CYP3A4. У человека CY P2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2 и, возможно, CYP2S1 изоформы, по-видимому, являются основными эпоксигеназы, ответственные за метаболизм арахидоновой кислоты до EET (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Производство ). В целом, эти же эпоксигеназы CYP также метаболизируют DHA в EDP (а также EPA в EEQ; CYP2S1 еще не тестировался на способность метаболизировать DHA), причем со скоростью, которая часто превышает их скорость метаболизма арахидоновой кислоты до EET. ; то есть DHA (и EPA), по-видимому, предпочтительнее арахидоновой кислоты в качестве субстратов для многих эпоксигеназ CYP. CYP1A1, CYP1A2, CYP2C18, CYP2E1, CYP4A11, CYP4F8 и CYP4F12 также метаболизируют DHA в EDP. CYP2C8, CYP2C18, CYP2E1, CYP2J2, VYP4A11, CYP4F8 и CYP4F12 преимущественно атакуют концевую двойную связь омега-3, которая отличает DHA от жирных кислот омега-6, и поэтому метаболизирует DHA в основном до изомеров 19,20-EDP, в то время как CYP2C19 59>метаболизирует DHA до изомеров 7,8-EDP, 10,11-EDP и 19,20-EDP CYP2J2 метаболизирует DHA до EPA, в основном 19,20-EPA, в два раза быстрее, чем он метаболизирует арахидоновую кислоту до EET. В дополнение к процитированным CYP, CYP4A11, CYP4F8, CYP4F12, CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1, которые классифицируются как монооксигеназа CYP, а не эпоксигеназы CYP, потому что они метаболизируют арахидоновую кислоту до моногидроксиэйкозатетраеновой кислоты (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), то есть 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и / или кислоты, проявляют активность эпоксигеазы в превращении DHA в основном в изомеры 19,20-EDP (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота ). Эпоксигеназы CYP450, способные превращать DHA в EDP, широко распространены в органах и тканях, таких как печень, почки, сердце, легкие, поджелудочная железа, кишечник, кровеносные сосуды, лейкоциты крови и мозг. Известно, что эти ткани метаболизируют арахидоновую кислоту до EET; было показано или предполагается, что они также метаболизируют DHA до EPD.

EDP обычно образуются путем стимуляции определенных типов клеток с помощью тех же механизмов, которые производят EET (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ). Таким образом, клеточная стимуляция вызывает высвобождение DHA из sn-2 положения их мембраносвязанных клеточных пулов фосфолипидов посредством действия фермента типа фосфолипаза A2 и последующей атаки высвободившейся DHA эпоксидазами CYP450. Примечательно, что потребление продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ в сыворотке и тканях как у животных, так и у людей. Действительно, это повышение уровней EDP (и EEQ) у людей на сегодняшний день является наиболее заметным изменением профиля метаболитов ПНЖК, вызванным диетическими жирными кислотами омега-3, и, как предполагается, может быть причиной по крайней мере некоторых полезных эффекты, приписываемые диетическим жирным кислотам омега-3.

Подобно EETs (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота ), EDP быстро метаболизируются в клетках цитозольным растворимая эпоксидгидролаза (sEH, также называемая эпоксидгидролазой 2 [EC 3.2.2.10.]) с образованием их соответствующих вицинальных (химический) диол дигидроксиэйкозапентаеновых кислот. Таким образом, sEH превращает 19,20-EDP в 19,10-дигидроксидокозапентаеновую кислоту (DPA), 16,17-EDP в 16,17-дигидрокси-DPA, 13,14-EDP в 13,14-дигидрокси-DPA, 10, От 11-EDP до 10,11-дигидрокси-DPA и от 7,8-EDP до 7,8-дигидрокси-EDP; 4,5-EDP нестабилен и поэтому обычно не обнаруживается в клетках. Продукты дигидрокси-EDP, как и их эпоксидные предшественники, представляют собой смеси энантиомеров ; например, sEH превращает 16,17-EDP в смесь 16 (S), 17 (R) -дигидрокси-DPA и 16 (R), 1y (S) -дигидрокси-DPA. Эти дигидрокси-DPA обычно намного менее активны, чем их предшественники эпоксидов. Путь sEH действует быстро и, безусловно, является преобладающим путем инактивации EDP; его действие заставляет EDP функционировать как короткоживущие медиаторы, действие которых ограничено их родительскими и соседними клетками, то есть они являются аутокринными и паракринными сигнальными агентами соответственно.

В дополнение к пути sEH, EDP, как и EET, могут быть ацилированы до фосфолипидов в реакции, подобной ацилированию ; этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. Наконец, опять же, как и EET, EDP подвергаются инактивации путем дальнейшего метаболизма. B Бета-окисление.

EDP изучены не так хорошо, как EET. Это особенно актуально для исследований на животных в их потенциальной клинической значимости. По сравнению с некоторыми видами активности, относящимися к EET (см. Epoxyeicosatrienoic acid ), исследования на животных, опубликованные на сегодняшний день, показывают, что некоторые EDP (16,17-EDP и 19,20-EDP были наиболее часто исследованы): 1) более эффективны, чем EET в снижении гипертонии и восприятия боли; 2) более эффективны, чем EET или по крайней мере равны им, в подавлении воспаления; и 3) действуют противоположно EET, поскольку EDP ингибируют ангиогенез, миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток, а также рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека, тогда как EETs имеют стимулирующие эффекты в каждой из этих систем. Как указано в разделе «Метаболизм», потребление продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ в сыворотке и тканях как у животных, так и у людей, и это, безусловно, самое заметное изменение профиля метаболитов ПНЖК. вызвано диетическими жирными кислотами омега-3. Следовательно, метаболизм DHA в EDP (и EPA в EEQ) может быть ответственным по крайней мере за некоторые из положительных эффектов, приписываемых диетическим жирным кислотам омега-3.