Войти
| фосфолипаза A2 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Сайты расщепления фосфолипазой. Обратите внимание, что фермент, который проявляет активность как PLA1, так и PLA2, называется Фосфолипаза B | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 3.1.1.4 | ||||||||
| Номер CAS | 9001-84-7 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | представление NiceZyme | ||||||||
| KEGG | запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Онтология генов | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| фосфолипаза A2 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 фосфолипаза A2 sPLA2 пчелиного яда. Средняя плоскость липидного бислоя - черные точки. Граница области углеводородного ядра - красные точки (внеклеточная сторона). Слой липидных фосфатов - желтые точки. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Phospholip_A2_1 | ||||||||
| Pfam | PF00068 | ||||||||
| InterPro | IPR001211 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00109 | ||||||||
| SCOPe | 1bbc / SUPFAM | ||||||||
| суперсемейство OPM | 82 | ||||||||
| белок OPM | 1g4i | ||||||||
| |||||||||
фосфолипазы A2 (PLA2s ) EC 3.1.1.4 - ферменты, которые расщепляют жирную кислоту во втором положении фосфолипидов, гидролизуют связь между вторым «хвостом» жирной кислоты и молекулой глицерина. Эта конкретная фосфолипаза специфически распознает sn -2 ацильная связь фосфолипидов и каталитически гидролизует связь, высвобождая арахидоновую кислоту и лизофосфатидную кислоту. последующая модификация с помощью циклооксигеназ или липоксигеназ, арахидоновая кислота превращается в активные соединения, называемые эйкозаноидами. К эйкозаноидам относятся простагландины и лейкотриены, которые классифицируются как противовоспалительные и воспалительные медиаторы.
Ферменты PLA2 обычно обнаруживаются в тканях млекопитающих, а также в яде паукообразных, насекомых и змей. Яд как змей, так и насекомые в основном состоят из содержит мелиттин, который является стимулятором PLA2. Из-за повышенного присутствия и активности PLA2 в результате укуса змеи или насекомого, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидной мембраны непропорционально. В результате на месте возникает воспаление и боль. Существуют также прокариотические фосфолипазы A2.
. Дополнительные типы фосфолипаз включают фосфолипазу A1, фосфолипазу B, фосфолипазу C, и фосфолипаза D.
Фосфолипазы A2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Два наиболее известных семейства - секретируемые цитозольные фосфолипазы А2. Другие семейства включают Ca-независимую PLA2 (iPLA2) и липопротеин-ассоциированные PLA2 (lp-PLA2), также известные как фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза (PAF-AH).
внеклеточные формы фосфолипаз A2 были выделены из различных ядов (змеи, пчела и оса ) практически из каждой изученной ткани млекопитающих (включая поджелудочную железу и почка ), а также от бактерий. Для работы им требуется Ca.
sPLA2 поджелудочной железы служит для начального переваривания фосфолипидных соединений в диетическом жире. Фосфолипазы яда помогают иммобилизовать жертву, способствуя лизису клеток лизису.
У мышей sPLA2 группы III участвуют в созревании сперматозоидов, а группа X, как полагают, участвует в созревании сперматозоидов емкости.
Было показано, что sPLA2 способствовать воспалению у млекопитающих, катализируя первую стадию пути арахидоновой кислоты, расщепляя фосфолипиды, что приводит к образованию жирных кислот включая арахидоновую кислоту. Затем эта арахидоновая кислота метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенных молекул. Считается, что избыточный уровень sPLA2 способствует возникновению нескольких воспалительных заболеваний, и было показано, что он способствует воспалению сосудов, коррелирующему с коронарными событиями при ишемической болезни сердца и остром коронарном синдроме и, возможно, приводя к синдрому острого респираторного дистресс-синдрома и прогрессированию тонзиллита.
У детей повышенный уровень sPLA2 был связан с воспалением, которое, как считается, обостряет астму и глаз поверхностное воспаление (сухой глаз ).
Повышенная активность sPLA2 наблюдается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом, и может служить в качестве маркера увеличения проницаемости барьера кровь-спинномозговая жидкость.
Существуют атипичные представители семейства фосфолипаз A2, такие как PLA2G12B, которые не обладают активностью фосфолипазы по сравнению с типичным субстратом фосфолипазы. Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает, что он может иметь уникальный функция отличается от других sPLA2. Было показано, что у мышей, нулевых по PLA2G12B, уровни ЛПОНП были значительно снижены, что позволяет предположить, что это может влиять на секрецию липопротеинов
внутриклеточные PLA2 группы IV также Ca-зависимы, но они имеют другую трехмерную структуру и значительно больше, чем секретируемый PLA2 (более 700 остатков). Они включают домен C2 и большой каталитический домен.
Эти фосфолипазы участвуют в клеточных сигнальных процессах, таких как воспалительная реакция. Они высвобождают арахидоновую кислоту из фосфолипидов мембран. Арахидоновая кислота является одновременно сигнальной молекулой и предшественником для синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноидами. К ним относятся лейкотриены и простагландины. Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерина, высвобождаемого из липидного бислоя фосфолипазой C (см. Ниже).
Фосфолипазы A2 можно классифицировать на основе гомологии последовательностей.
Повышенные уровни lp-PLA2 связаны с сердечными заболеваниями, и может способствовать атеросклерозу. Хотя роль LP-PLA2 при атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и несколько линий доказательств предполагают, что связанный с HDL Lp-PLA2 может существенно способствовать антиатерогенной активности HDL.
Предлагаемый каталитический механизм sPLA2 поджелудочной железы инициируется комплексом His-48 / Asp-99 / кальций в активном центре. Ион кальция поляризует кислород карбонила sn-2, а также координируется с каталитической молекулой воды, w5. His-48 улучшает нуклеофильность каталитической воды через мостиковую вторую молекулу воды, w6. Было высказано предположение, что для преодоления расстояния между каталитическим гистидином и сложным эфиром необходимы две молекулы воды. Считается, что основность His-48 повышается за счет водородной связи с Asp-99. Замена His-48 аспарагином поддерживает активность дикого типа, поскольку функциональная группа амид на аспарагине также может функционировать для снижения pKa, или константа кислотной диссоциации мостиковой молекулы воды. Состояние ограничения скорости характеризуется как разложение тетраэдрического промежуточного соединения, состоящего из координированного кальцием оксианиона. Роль кальция также может дублироваться другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель. Прежде чем стать активным в пищеварении, проформа PLA2 активируется трипсином.
 Изображение активного центра PLA2 крупным планом с ингибитором фермента фосфата . Ион кальция (розовый) координируется с фосфатом (голубой). Фосфат имитирует тетраэдрический промежуточный блок, блокирующий доступ субстрата к активному сайту. His -48, Asp-99 и 2 молекулы воды также показаны. |  Механизм гидролиза, катализируемый PLA2 |
PLA2, также может быть охарактеризован как имеющий канал с гидрофобной стенка, в которой гидрофобные аминокислотные остатки, такие как Phe, Leu и Tyr, служат для связывания субстрата. Другой компонент PLA2 - это семь дисульфидных мостиков, которые влияют на регуляцию и стабильную укладку белка.
Действие PLA2 может высвобождать гистамин из тучных клеток брюшины крысы. Он также вызывает высвобождение гистамина в базофилах человека.
Из-за важности PLA2 в воспалительных ответах регуляция фермента имеет важное значение. cPLA2 регулируется фосфорилированием и концентрацией кальция. cPLA2 фосфорилируется MAPK по серину -505. Когда фосфорилирование сочетается с притоком ионов кальция, cPLA2 стимулируется и может перемещаться к мембране, чтобы начать катализ.
Фосфорилирование cPLA2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, включая:
В случае воспаления применение глюкокортикоидов активирует (опосредовано на уровне гена)) выработку белка липокортина, который может ингибировать cPLA2 и уменьшать воспалительную реакцию.
В нормальных клетках мозга регуляция PLA2 обеспечивает баланс между превращением арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и ее повторным включением в мембрану. В отсутствие строгой регуляции активности PLA2 продуцируется непропорционально большое количество провоспалительных медиаторов. Возникающий в результате индуцированный оксидативный стресс и нейровоспаление аналогичны неврологическим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, рассеянный склероз, ишемия.. Лизофосфолипиды представляют собой другой класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются предшествующими предшественниками факторов активации тромбоцитов (PAF). Аномальные уровни сильнодействующего PAF также связаны с неврологическим повреждением. Оптимальный ингибитор фермента будет специфически воздействовать на активность PLA2 на мембранах нервных клеток уже в условиях окислительного стресса и сильного воспаления. Таким образом, специфические ингибиторы PLA2 головного мозга могут быть фармацевтическим подходом к лечению нескольких расстройств, связанных с нервной травмой.
Повышение активности фосфолипазы А2 - это реакция, которая возникает во время воспаления, которая, как видно, экспоненциально выше в нижняя часть спины грыжи диска по сравнению с ревматоидным артритом. Это смесь воспаления и вещества P, которые вызывают боль.
Повышенное содержание фосфолипазы A2 также связано с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как шизофрения и распространенные расстройства развития (такие как аутизм ), хотя задействованные механизмы неизвестны.
Человеческие фосфолипазы A2 изоферменты включают :
Кроме того, следующие человеческие белки содержат домен фосфолипазы A2 :
