Клинические данные | |
---|---|
Произношение | |
Торговые наименования | Zocor, другие |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a692030 |
Данные лицензии |
|
Беременность. категория |
|
Способы введения. | Внутрь |
код ATC | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 5% |
Связывание с белками | 95% |
Метаболизм | Печень (CYP3A4 ) |
Период полувыведения | 2 часа для симвастатина и 1,9 часа для симвастатиновой кислоты |
Экскреция | Почки 13%, фекалии 60% |
Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
Номер CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL |
|
CompTox Dashboard ( 66>EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.115.749 |
Химические и физические данные | |
Формула | C25H38O5 |
Молярная масса | 418,574 г · моль |
3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Симвастатин, продается под торговая марка Zocor среди прочих является гиполипидемическим препаратом. Он используется вместе с упражнениями, диетой и похуданием для снижения повышенного уровня липидов. Он также используется для снижения риска проблем с сердцем у лиц из группы высокого риска. Его принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают запор, головные боли и тошноту. Серьезные побочные эффекты могут включать разрушение мышц, проблемы с печенью и повышение уровня сахара в крови. Людям с проблемами с почками может потребоваться меньшая доза. Имеются доказательства вреда для развивающегося ребенка при приеме во время беременности, и его не следует использовать тем, кто кормит грудью. Он относится к классу препаратов статинов и работает за счет уменьшения производства холестерина в печени.
Симвастатин был запатентован Merck в 1980 году и стал применяться в медицине. использовался в 1992 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он доступен в виде дженерика и по относительно низкой цене. Симвастатин производится из грибка Aspergillus terreus. В 2017 году это было восьмое место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более 56 миллионов рецептов.
Основное применение симвастатина - лечение дислипидемии и предотвращение связанных с атеросклерозом осложнений, таких как инсульт и сердечные приступы, у лиц из группы высокого риска. Рекомендуется использовать в качестве дополнения к диете с низким содержанием холестерина.
В Scandinavian Simvastatin Survival Study (плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование продолжительностью пять лет), Симвастатин снижает общую смертность у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким уровнем холестерина ЛПНП на 30% и снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 42%. Риск сердечного приступа, инсульта или необходимости процедуры реваскуляризации коронарных артерий снизился на 37%, 28% и 37% соответственно.
В Heart Protection Study оценивалось влияние симвастатина. у людей с факторами риска, включая существующие сердечно-сосудистые заболевания, диабет или инсульт, но имеющих относительно низкий уровень холестерина ЛПНП. В этом испытании, которое длилось 5,4 года, общая смертность снизилась на 13%, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний - на 18%. У людей, получавших симвастатин, было на 38% меньше нефатальных сердечных приступов и на 25% меньше инсультов.
Симвастатин использовался для изучения того, влияют ли статины на задержку начала и прогрессирования возрастной дегенерации желтого пятна ( AMD). Результаты одного испытания показали, что участники, получавшие симвастатин, имели более низкие шансы (0,51 OR) прогрессирования AMD через три года по сравнению с участниками, получавшими плацебо, хотя результаты не были значительными. В целом, доказательств недостаточно, чтобы сделать вывод о том, что симвастатин задерживает начало и прогрессирование AMD.
Симвастатин противопоказан при беременности, грудном вскармливании и при лечении печени. болезнь. При приеме симвастатина следует избегать беременности из-за потенциально серьезных врожденных дефектов. Пациенты не могут кормить грудью во время приема симвастатина из-за потенциального нарушения липидного обмена ребенка. Высокие дозы симвастатина также противопоказаны широко используемому гипотензивному препарату амлодипину. Более низкая доза также рекомендуется людям, принимающим блокаторы кальциевых каналов, верапамил и дилтиазем, а также тем, кто принимает амиодарон.
Общие побочные эффекты (частота>1%) могут включать несварение желудка и экзему. Редкие побочные эффекты включают боль в суставах, потерю памяти и мышечные судороги. Сообщалось о холестатическом гепатите, циррозе печени, рабдомиолизе (разрушение мышц и блокада почечной системы) и миозите у пациентов, постоянно получающих препарат. Серьезные аллергические реакции на симвастатин возникают редко. При появлении следующих признаков серьезной аллергической реакции немедленно обратитесь за медицинской помощью: сыпь, охриплость, зуд / отек, головокружение или затрудненное глотание / дыхание.
Тип варианта ДНК, известный как однонуклеотидный полиморфизм (SNP) может помочь предсказать людей, склонных к развитию миопатии при приеме симвастатина; исследование, в конечном итоге включавшее 32000 пациентов, пришло к выводу, что носители одного или двух аллелей риска определенного SNP, rs4149056, находятся в группе повышенного риска в пять или 16 раз соответственно. В 2012 году Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики выпустил руководство по использованию генотипа rs4149056 при дозировании симвастатина и обновил руководство в 2014 году.
В марте 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило свое руководство для пользователей статинов с учетом сообщений о потере памяти, повреждении печени, повышении уровня сахара в крови, развитии диабета 2 типа и травмах мышц. Новое руководство указывает:
19 марта 2010 года FDA выпустило еще одно заявление что касается симвастатина, заявив, что он увеличивает риск мышечного повреждения (миопатии) при приеме в высоких дозах или в более низких дозах в сочетании с другими лекарствами. Самая высокая доза вызывает повреждение мышц у 610 из каждых 10 000 человек, в отличие от более низкой дозы, которая вызывает повреждение мышц у 8 из 10 000 человек. Предупреждение FDA, выпущенное снова 8 июня 2011 года, предполагало, что высокие дозы «симвастатина следует использовать только у пациентов, которые принимали эту дозу в течение 12 месяцев или более без признаков мышечного повреждения», и что его «не следует начинать в новые пациенты, в том числе пациенты, уже принимающие более низкие дозы препарата ».
Симвастатин имеет важные взаимодействия с грейпфрутовым соком и другими лекарствами, в том числе некоторыми, которые обычно используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Эти взаимодействия клинически важны, потому что повышение уровня симвастатина в сыворотке выше нормального уровня, обеспечиваемого максимальной рекомендованной дозой, увеличивает риск повреждения мышц, включая редкий и потенциально смертельный побочный эффект рабдомиолиза.
Повышается потребление большого количества грейпфрутового сока. уровни симвастатина в сыворотке крови до трех раз, увеличивая риск побочных эффектов. FDA рекомендует людям, принимающим статины, избегать употребления более литра (946 мл) грейпфрутового сока в день.
Симвастатин также взаимодействует с другими лекарствами, в том числе с некоторыми, которые используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Его не следует принимать людям, которые также принимают противогрибковые препараты флуконазол, итраконазол или позаконазол ; антибиотики эритромицин, кларитромицин или телитромицин ; Ингибиторы протеазы ВИЧ; антидепрессант нефазодон ; сердечно-сосудистый препарат гемфиброзил ; иммунодепрессант циклоспорин или лекарство от эндометриоза даназол. Сниженные максимальные дозы симвастатина применяются у пациентов, принимающих некоторые другие препараты, включая сердечно-сосудистые препараты верапамил, дилтиазем, амиодарон, амлодипин и ранолазин.
Все статины действуют путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил (HMG) редуктазы кофермента A. HMG-CoA редуктаза, ограничивающий скорость фермент HMG-CoA редуктазы, метаболический путь отвечает за эндогенное производство холестерина. Статины более эффективны, чем другие препараты, регулирующие липиды, в снижении концентрации ЛПНП -холестерина, но они менее эффективны, чем фибраты в снижении концентрации триглицеридов. Однако статины снижают частоту сердечно-сосудистых заболеваний и общую смертность независимо от исходной концентрации холестерина. Это серьезное свидетельство того, что статины действуют иначе, чем снижение холестерина (так называемые плейотропные эффекты).
Препарат находится в форме неактивного лактона, то есть гидролизуется после приема внутрь с образованием активного агента. Это белый негигроскопичный кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде и свободно растворимый в хлороформе, метаноле и этаноле.
. Симвастатин является эффективным препаратом, снижающим уровень липидов в сыворотке, который может снижать уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до 50%. Было показано, что симвастатин взаимодействует с гиполипидемическим фактором транскрипции PPAR-альфа, и это взаимодействие может контролировать нейротрофическое действие препарата.
Разработка симвастатина была тесно связана с ловастатином. Биохимик Джесси Хафф и его коллеги из Merck начали исследовать биосинтез холестерина в начале 1950-х годов. В 1956 году мевалоновая кислота была выделена из дрожжевого экстракта Карлом Фолкерсом, Карлом Хоффманом и другими сотрудниками Merck, в то время как Хафф и его сотрудники подтвердили, что мевалоновая кислота является промежуточным звеном в биосинтезе холестерина.. В 1959 г. исследователями из Института Макса Планка был обнаружен фермент HMG-CoA-редуктаза (основной фактор внутреннего производства холестерина). Это открытие побудило ученых всего мира найти эффективный ингибитор этого фермента.
К 1976 году Акира Эндо выделил первый ингибитор, мевастатин, из гриб Penicillium citrinium во время работы в Daiichi Sankyo в Японии. В 1979 году Хоффман и его коллеги выделили ловастатин из штамма гриба Aspergillus terreus. Разрабатывая и исследуя ловастатин, ученые Merck синтетическим путем получили более мощный ингибитор HMG-CoA редуктазы из продукта ферментации A. terreus, который был обозначен как MK-733 (позже названный симвастатином).
В 1994 г. публикация результатов Скандинавского исследования выживаемости с симвастатином (4S) предоставила первое недвусмысленное доказательство того, что снижение холестерина ЛПНП с помощью лечения статинами снижает сердечно-сосудистые события и общую смертность. В общей сложности 4444 человека с ишемической болезнью сердца от 5,5 до 8,0 ммоль / л были рандомизированы для лечения симвастатином или плацебо и наблюдались в среднем в течение 5 лет. По сравнению с группой плацебо у лиц, получавших симвастатин, наблюдалось снижение общей смертности на 30%, снижение смертности от коронарных сосудов на 42%, уменьшение числа серьезных коронарных событий на 34% и сокращение процедур реваскуляризации на 37%.
Симвастатин относительно недорог. Оптовая стоимость в некоторых СНСД составляет от 0,01 до 0,15 доллара США за дозу 20 мг по состоянию на 2014 год. По данным Всемирной организации здравоохранения суточная доза составляет 30 мг. Цена снизилась с примерно 1200 долларов США до 40 долларов США в год на лекарства в LMIC после истечения срока действия патента в 2006 году. В Соединенных Штатах это стоит примерно от 10 до 20 долларов США в месяц с момента прекращения патентной защиты. В Великобритании в 2008 г. типичная стоимость симвастатина для одного пациента для NHS составляла около 1,50 фунта стерлингов в месяц. (40 мг в день стоит 1,37 фунта стерлингов в месяц в Великобритании в 2012 году). Цена в Канаде составляет от 130 до 160 канадских долларов в год по состоянию на 2016 год. В соответствии с положениями Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (PPACA) в Соединенных Штатах Америки симвастатин в дозе 10 мг, 20 мг и 40 мг для взрослых в возрасте от 40 до 75 лет является бесплатным на основании рекомендаций Целевой группы профилактических служб США (USPSTF).
Симвастатин был представлен в конце 1980-х годов, а с 2006 года во многих странах он доступен как генерический препарат. Это привело к снижению цен на большинство статиновых препаратов и переоценке экономики здравоохранения профилактического лечения статинами.
До потери патентной защиты в США симвастатин был самым продаваемым лекарством Merck Co. и вторым по величине препаратом для снижения уровня холестерина в мире. В 2005 году было зарегистрировано 3,1 миллиарда продаж в США и 4,4 миллиарда долларов США во всем мире.
У Zocor исходный срок действия патента истек 24 декабря 2005 года, но он был продлен Ведомством США по патентам и товарным знакам (USPTO) до 23 июня 2006 года. USPTO предоставило продление срока действия патента после того, как Merck представила данные исследований положительного воздействия препарата на детей. В Великобритании патент на симвастатин истек к 2004 году.
В Великобритании симвастатин был наиболее прописываемым лекарством в 2013 году, было выдано 39,9 миллиона единиц. Для сравнения: аспирин и 27,7 миллиона товаров для левотироксина натрия, второго и третьего по количеству выписываемых препаратов в Великобритании в 2013 году.
Симвастатин первоначально продавался Merck Co под торговым наименованием Zocor, но после истечения срока действия патента он доступен в большинстве стран. Комбинация симвастатина с эзетимибом продается под торговой маркой Виторин и совместно продается компаниями Merck и Schering-Pllow.
. Торговые марки включают Zocor, Zocor Heart Pro., реализуемый фармацевтической компанией Merck Co., Simlup, Simvotin, Simcard [Индия], Denan (Германия), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (Италия), Lipovas (Япония), Lodales (Франция), Zocord (Австрия и Швеция), Zimstat, Simvahexal (Австралия), Lipex (Австралия и Новая Зеландия), Simvastatin-Teva, Simvacor, Simvaxon, Simovil (Израиль), доступные в Таиланде под торговой маркой Bestatin, производимой Berlin Pharmaceutical Industry Co Ltd и
Патент США на Zocor истек 23 июня 2006 года. Ranbaxy Laboratories (в дозе 80 мг) и Teva Pharmaceutical Industries через свое подразделение Ivax Pharmaceuticals (при всех других сильных сторонах) получили одобрение FDA на производство и продажу симвастатина в качестве дженерика с 180-дневным эксклюзивным правом. Доктор Reddy's Laboratories также имеет лицензию от Merck Co. на продажу симвастатина в качестве разрешенного дженерика.