HMG-CoA редуктаза

HMG- КоА-редуктаза (3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктаза, официально сокращенно HMGCR ) является контролирующим скорость ферментом (НАДН -зависимый, EC 1.1.1.88 ; НАДФН-зависимый, EC 1.1.1.34 ) мевалонатного пути, метаболического пути, который производит холестерин и другие изопреноиды. Обычно в клетках млекопитающих этот фермент подавляется холестерином, полученным в результате интернализации и деградации липопротеина низкой плотности (LDL) через рецептор LDL, а также окисленных видов холестерина. Конкурентные ингибиторы редуктазы вызывают экспрессию рецепторов ЛПНП в печени, что, в свою очередь, увеличивает катаболизм ЛПНП в плазме и снижает концентрацию холестерина в плазме, что принимается во внимание теми, кто принимает стандартную липидную гипотезу, важный фактор, определяющий атеросклероз. Таким образом, этот фермент является мишенью широко доступных препаратов, снижающих уровень холестерина, известных под общим названием статины.

HMG-CoA редуктаза, закрепленная в мембране эндоплазматического ретикулума, и долгое время считалась имеющий семь трансмембранных доменов с активным сайтом, расположенным в длинном карбоксильном концевом домене в цитозоле. Более свежие данные показывают, что он содержит восемь трансмембранных доменов.

У людей ген HMG-CoA редуктазы (NADPH) расположен на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3 -14). Родственные ферменты, выполняющие ту же функцию, также присутствуют у других животных, растений и бактерий.

• 1 Структура
• 2 Функция
  • 2.1 Интерактивная карта путей
• 3 Ингибиторы
  • 3.1 Лекарства
  • 3.2 Гормоны
• 4 Клиническое значение
• 5 Регламент
  • 5.1 Транскрипция
  • 5.2 Трансляция
  • 5.3 Деградация
  • 5.4 Фосфорилирование
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Основная изоформа (изоформа 1) редуктазы HMG-CoA у человека имеет длину 888 аминокислот. Это политопный трансмембранный белок (что означает, что он имеет множество альфа-спиральных трансмембранных сегментов). Он содержит два основных домена:

• консервативный N-концевой стерин-чувствительный домен (SSD, аминокислотный интервал: 88–218). Было показано, что родственный SSD SCAP связывает холестерин.
• С-концевой каталитический домен (аминокислотный интервал: 489-871), а именно домен 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы. Этот домен необходим для правильной ферментативной активности белка.

Изоформа 2 состоит из 835 аминокислот. Этот вариант короче, так как в нем отсутствует экзон в средней области (аминокислоты 522–574). Это не влияет ни на один из вышеупомянутых доменов.

HMGCR катализирует превращение HMG-CoA в мевалоную кислоту, необходимую стадию биосинтеза холестерина:

Интерактивный карта путей

Щелкните ниже гены, белки и метаболиты, чтобы найти ссылки на соответствующие статьи.

Лекарства

Препараты, которые ингибируют HMG-CoA редуктазу, известные под общим названием ингибиторы HMG-CoA редуктазы (или «статины»), используются для снижения холестерина в сыворотке как средство снижения риска для сердечно-сосудистых заболеваний.

Эти препараты включают розувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (правахол), флувастатин (Lescol), питавастатин (Livalo) и симвастатин (Zocor). Экстракт красного дрожжевого риса, один из грибковых источников, из которых были обнаружены статины, содержит несколько естественных молекул, снижающих уровень холестерина, известных как монаколины. Наиболее активным из них является монаколин К или ловастатин (ранее продававшийся под торговым наименованием Mevacor, а теперь доступный как генерический ловастатин).

Виторин - это лекарство, сочетающее в себе применение симвастатин и эзетимиб, которые замедляют образование холестерина в каждой клетке организма, наряду с эзетимибом, снижающим всасывание холестерина, обычно примерно на 53%, из кишечника.

Статины, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, способны снижать уровень холестерина и сокращать сердечные заболевания. Однако существуют разногласия по поводу того, что статины могут повышать риск нового сахарного диабета (NOD). Эксперименты показали, что гомеостаз глюкозы и холестерина регулируется статинами. HMG-CoA редуктаза (HMGCR) превращает HMG-CoA в мевалоную кислоту. Таким образом, когда активность HMGCR снижается, также снижается связанный с клеткой холестерин. Это приводит к активации SREBP-2-опосредованных сигнальных путей. Активация SREBP-2 для гомеостаза холестерина имеет решающее значение для активации рецептора липопротеинов низкой плотности (LDL) (LDLR). Удаление частиц ЛПНП из кровотока усиливается, когда количество ЛПНП в гепатоцитах увеличивается. Благодаря удалению атерогенных липопротеиновых частиц, таких как ЛПНП и липопротеины средней плотности, было доказано, что ингибиторы HMGCR эффективны в сокращении сердечно-сосудистых заболеваний из кровотока, что выражается в снижении уровней холестерина ЛПНП. Во многих исследованиях липофильные статины показаны как более диабетогенные, возможно, из-за того, что они могут легко диффундировать в клетки и ингибировать выработку изопреноидов, которые становятся более сильными. Хотя было доказано, что статины полезны при сердечно-сосудистых заболеваниях, есть опасения по поводу повышенного риска нового сахарного диабета (NOD). Кроме того, было показано, что статины также изменяют уровень глюкозы.

Гормоны

ГМГ-КоА редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Основные функции инсулина и глюкагона - поддерживать гомеостаз глюкозы. Таким образом, контролируя уровень сахара в крови, они косвенно влияют на активность HMG-CoA редуктазы, но снижение активности фермента вызывается AMP-активированной протеинкиназой, которая реагирует на увеличение Концентрации АМФ, а также лептина

Поскольку реакция, катализируемая HMG-CoA редуктазой, является лимитирующей стадией синтеза холестерина, этот фермент представляет собой единственный основной лекарственная мишень для современных препаратов, снижающих уровень холестерина в организме человека. Медицинское значение HMG-CoA редуктазы продолжает расширяться за пределы ее непосредственной роли в синтезе холестерина после открытия, что статины могут приносить пользу сердечно-сосудистой системе независимо от снижения уровня холестерина. Было показано, что статины обладают противовоспалительными свойствами, скорее всего, в результате их способности ограничивать выработку ключевых нижестоящих изопреноидов, которые необходимы для частей воспалительной реакции. Можно отметить, что блокирование синтеза изопреноидов статинами показало себя многообещающим при лечении мышиной модели рассеянного склероза, воспалительного аутоиммунного заболевания.

HMG-CoA редуктаза является важным ферментом развития. Подавление его активности и сопутствующий недостаток изопреноидов, которые образуются, могут привести к дефектам миграции зародышевых клеток, а также к внутримозговому кровоизлиянию.

Регулирование HMG-CoA редуктазы достигается на нескольких уровнях: транскрипция, трансляция, деградация и фосфорилирование.

Транскрипция

Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP). Этот белок связывается с (SRE), расположенным на 5 ' конец гена редуктазы после контролируемого протеолитического процессинга. Когда SREBP неактивен, он связывается с ER или ядерной мембраной с другим белком, называемым SREBP-активирующим расщепление. белок (SCAP). SCAP определяет низкую концентрацию холестерина и транспортирует SREBP к мембране Гольджи, где последовательный протеолиз S1P и S2P расщепляет SREBP в активное ядро. форма ar, nSREBP. nSREBP мигрируют в ядро ​​и активируют транскрипцию SRE-содержащих генов. Фактор транскрипции nSREBP недолговечен. Когда уровень холестерина повышается, Insigs сохраняет комплекс SCAP-SREBP в мембране ER, предотвращая его включение в везикулы COPII.

Трансляция

Трансляция мРНК ингибируется производное мевалоната, которое, как сообщается, представляет собой изопреноид фарнезол, хотя эта роль оспаривается.

Разложение

Повышение уровня стерины повышают чувствительность фермента редуктазы к ER-ассоциированной деградации (ERAD ) и протеолизу. Считается, что спирали 2-6 (всего 8) трансмембранного домена HMG-CoA-редуктазы чувствуют повышенный уровень холестерина (прямое связывание стерола с SSD HMG-CoA-редуктазы не было продемонстрировано). Лизиновые остатки 89 и 248 могут становиться убихинируются ER-резидентными лигазами E3. Идентичность кратному E3 лигазы, участвующих в деградации ГМГ-КоА является спорным, с предложенными кандидатами быть AMFR, Trc8 и RNF145 Вовлечение AMFR и Trc8 была оспорена.

фосфорилирования

Short Кратковременная регуляция HMG-CoA редуктазы достигается путем ингибирования посредством фосфорилирования (серина 872, у человека). Десятилетия назад считалось, что каскад ферментов контролирует активность HMG-CoA редуктазы: считалось, что киназа HMG-CoA редуктазы инактивирует фермент, а киназа, в свою очередь, активируется посредством фосфорилирования киназой HMG-CoA редуктазы. киназа. Превосходный обзор регуляции мевалонатного пути, сделанный нобелевскими лауреатами Джозефом Голдштейном и Майклом Брауном, добавляет подробности: HMG-CoA редуктаза фосфорилируется и инактивируется AMP-активированной протеинкиназой, которая также фосфорилирует и инактивирует ацетил-КоА-карбоксилаза, фермент, ограничивающий скорость биосинтеза жирных кислот. Таким образом, оба пути, использующие ацетил-КоА для синтеза липидов, инактивируются, когда энергетический заряд в клетке низкий, а концентрации АМФ повышаются. Было проведено большое количество исследований по идентификации вышестоящих киназ, которые фосфорилируют и активируют AMP-активированную протеинкиназу.

. Совсем недавно LKB1 был идентифицирован как вероятная киназа AMP, которая, по-видимому, включает кальций / передача сигналов кальмодулина. Этот путь, вероятно, передает сигналы от лептина, адипонектина и других сигнальных молекул.

• Оксидоредуктаза

• Синтез холестерина - содержит некоторые хорошие нормативные данные
• Proteopedia HMG-CoA_Reductase - структура HMG-CoA редуктазы в интерактивном 3D
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04035 (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A редуктаза) в PDBe-KB.

.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте