Войти
Четыре препарата из класса прямых ингибиторов Ха продаются во всем мире. Ривароксабан (Ксарелто) был первым одобренным ингибитором FXa, который стал коммерчески доступным в Европе и Канаде в 2008 году. Вторым был апиксабан (Eliquis), одобренный в Европе в 2011 году и США в 2012 году. Третий эдоксабан (Lixiana, Savaysa) был одобрен в Японии в 2011 году и в Европе и США в 2015 году. Betrixaban (Bevyxxa) был одобрен в США. в 2017 г.
Структура гепарина Гепарин был открыт Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в 1916 году он был впервые выделен из печени собаки, что по-гречески переводится как hepar. Гепарин нацелен на множество факторов в каскаде свертывания крови, одним из которых является FXa. Сначала у него было много побочных эффектов, но в течение следующих двадцати лет исследователи работали над гепарином, чтобы сделать его лучше и безопаснее. Он вошел в клинические испытания в 1935 году, а первый препарат был запущен в 1936 году. Цепи природного гепарина могут варьироваться от 5.000 до 40.000 дальтон. В 1980-х годах был разработан низкомолекулярный гепарин (НМГ), и они содержат только цепи со средней молекулярной массой менее 8.000 Да.
Структура варфарина В В 1920-х годах в Канаде и на севере США произошла вспышка загадочной геморрагической болезни крупного рогатого скота. Заболевание было названо болезнью донника, потому что крупный рогатый скот пасся на сене донника. Лишь через десять лет после вспышки местный следователь Карл П. Линк и его ученик Вильгельм Шеффель начали интенсивное расследование, чтобы найти вещество, вызывающее внутреннее кровотечение. Им потребовалось 6 лет, чтобы обнаружить вызывающий агент дикумарол. Они запатентовали право на это вещество, и в 1945 году Линк начал продавать производное кумарина как родентицид. Он и его коллеги работали над несколькими вариантами и в 1948 году получили вещество, которое они назвали варфарин. Только в 1954 году оно было одобрено для медицинского применения у людей, что сделало варфарин первым пероральным антикоагулянтом. лекарство.
Лечение варфарином требует регулярного мониторинга крови и корректировки доз из-за его узкого терапевтического окна. При недостаточном контроле варфарин может вызвать слишком частые геморрагические события и многократное взаимодействие с пищей и другими лекарствами. В настоящее время основной проблемой низкомолекулярного гепарина (НМГ) является способ введения, так как он должен вводиться подкожно. Из-за этих недостатков возникла острая потребность в улучшенных антикоагулянтных препаратах. Для современного общества удобное и быстрое введение лекарств является ключом к хорошей приверженности к лекарствам. В 2008 году первый прямой ингибитор Ха был одобрен для клинического применения. Прямые ингибиторы Ха столь же эффективны, как НМГ и варфарин, но они назначаются перорально и не требуют такого строгого контроля. Другими преимуществами ингибиторов Ха являются быстрое начало действия / исчезновение, небольшое количество лекарственных взаимодействий и предсказуемая фармакокинетика. Быстрое начало / компенсация эффекта значительно снижает потребность в «переходе» с парентеральными антикоагулянтами после операций. На сегодняшний день на рынке представлено четыре ингибитора фактора Ха: ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан.
Фактор Ха был определен как многообещающая цель для разработки новых антикоагулянтов в начале 1980-х годов. В 1987 году первый ингибитор фактора Ха, природный комплексный антистазин, был выделен из слюнных желез мексиканской пиявки Haementeria officinalis. Антистазин - это полипептид и мощный ингибитор Ха. В 1990 году из экстрактов клеща Ornithodoros moubata был выделен другой природный ингибитор Ха, антикоагулянтный пептид клещей (ТАП). ТАР и антистазин были использованы для оценки фактора Ха как мишени для лекарственного средства.
Коагуляция in vivo Свертывание крови - это сложный процесс, при котором кровь образует сгустки. Он является неотъемлемой частью гемостаза и работает, останавливая потерю крови из поврежденных кровеносных сосудов. В месте травмы, где есть обнажение крови под эндотелием , тромбоциты собираются и немедленно образуют пробку. Этот процесс называется первичным гемостазом. Одновременно происходит вторичный гемостаз. Он определяется как образование нерастворимого фибрина активированными факторами свертывания крови, в частности тромбином. Эти факторы активируют друг друга в каскаде свертывания крови, который происходит посредством двух отдельных взаимодействующих путей: внутреннего и внешнего. После активации различных проферментов тромбин образуется на последних этапах каскада, затем он превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Фактор Ха представляет собой активированную сериновую протеазу, которая играет ключевую роль в процессе свертывания крови, превращая протромбин в тромбин. Ингибирование фактора Ха приводит к антитромботическим эффектам за счет уменьшения количества тромбина. Предполагается, что прямое нацеливание на фактор Ха является эффективным подходом к антикоагуляции.
Антистазин, первый открытый прямой ингибитор Ха В 1987 году антистазин был протестирован как первый прямой ингибитор Ха. Антистазин представляет собой белок, состоящий из 119 аминокислотных остатков, из которых 20 являются цистеинами, участвующими в 10 дисульфидных связях. Он действует как медленный, прочно связывающийся ингибитор фактора Ха со значением Ki 0,3–0,6 нМ, но он также ингибирует трипсин. Рекомбинантный антистазин может быть продуцирован генетически модифицированными дрожжами saccharomyces cerevisiae. Другой природный прямой ингибитор Ха, клещевой антикоагулянтный пептид (ТАП), был открыт в 1990 году. Это одноцепочечный пептид из 60 аминокислот и, как и антистазин, медленный, прочно связывающийся ингибитор с аналогичным значением Ki ( ~ 0,6 нМ).
Эти два белка в основном использовались для подтверждения факта Ха как мишени для лекарственного средства. Исследования на животных показали, что прямое ингибирование Ха является более эффективным подходом к антикоагуляции по сравнению с прямыми ингибиторами тромбина, особенно предлагая более широкое терапевтическое окно и снижая риск повторного тромбоза, (увеличение тромбоэмболические события, возникающие вскоре после отмены антитромботических препаратов) по сравнению с прямыми и непрямыми ингибиторами тромбина.
В течение 1990-х годов были разработаны несколько низкомолекулярных веществ, таких как DX-9065a и YM-60828.
YM-60828 (слева) и DX-9065a (справа) были двумя из первых низкомолекулярных прямых ингибиторов Ха-ингибиторов, разработанных в 1990-х годах. Тем не менее, оба имели высокоосновные амидиновые группы, которые считались необходимыми для связывания фактора Ха, но вызывали низкую пероральную биодоступность. DX-9065a был первым синтетическим соединением, которое ингибирует FXa без ингибирования тромбина. Этого достигли путем вставки карбоксильной группы, которая, по-видимому, является наиболее важной составляющей для избирательного связывания с FXa. Эти ранние разработанные небольшие молекулы все же имели амидин -группы или даже более высокие основные функции, которые считались необходимыми в качестве имитации остатка аргинина в протромбин, природный субстрат фактора Ха. Тем не менее, эти основные функции также связаны с очень плохой пероральной биодоступностью (например, 2–3% для DX-9065a).
В 1998 году Bayer Healthcare фармацевтическая компания начала поиск низкомолекулярных прямых ингибиторов фактора Ха с более высокой пероральной биодоступностью. Высокопроизводительный скрининг и дальнейшая оптимизация сначала привели к нескольким веществам из класса изоиндолинонов, демонстрирующим, что гораздо менее основные вещества могут также действовать как сильные ингибиторы Ха до IC50 значения до 2 нМ. Хотя изоиндолиноны имеют лучшую пероральную биодоступность, чем исходные соединения, этого было недостаточно. Однако позже проект привел к классу н-арилоксазолидинонов, который обеспечивает вещества как с высокой эффективностью ингибирования фактора Ха, так и с высокой биодоступностью. Одно соединение этого класса, Ривароксабан (IC 50 = 0,7 нМ, биодоступность: 60%), получило разрешение на продажу для профилактики венозной тромбоэмболии в Европе. и Канада в сентябре 2008 г.
3D-структура фактора Ха Факторы IIa, Xa, VIIa, IXa и XIa являются протеолитическими ферменты, которые играют особую роль в каскаде свертывания. Фактор Ха (FXa) является наиболее многообещающим из-за его положения на пересечении внутреннего и внешнего пути, а также генерирования около 1000 молекул тромбина для каждой молекулы Ха, что приводит к сильному антикоагулянтному эффекту. FXa образуется из FX путем расщепления активационного пептида из 52 аминокислот, поскольку «a» в факторе Xa означает активированный. FXa состоит из каталитического домена из 254 аминокислот и также связан с легкой цепью из 142 аминокислот. Цепь содержит оба домена GLA и два домена эпидермального фактора роста (EGF-подобные домены).
Активный сайт FXa структурирован так, чтобы катализировать расщепление физиологических субстратов и расщепляет PhePheAsnProArg-ThrPhe и TyrIleAspGlyArg-IleVal в протромбине. FXa имеет четыре так называемых кармана, которые являются мишенями для связывания субстратов с фактором Xa. Эти карманы выстроены в линию из разных аминокислот, и ингибиторы Ха нацелены на эти карманы при связывании с фактором Ха. Двумя наиболее важными карманами с точки зрения аффинности и селективности в отношении ингибиторов Ха являются S1 и S4.
S1: Карман S1 представляет собой гидрофобный карман и содержит остаток аспарагиновой кислоты (Asp-189), который может служить в качестве распознавания сайт для основной группы. FXa имеет остаточное пространство в кармане S1 и выстлан остатками Tyr -228, Asp -189 и Ser-195.
S2: Карман S2 является небольшой и неглубокий карман. Он сливается с карманом S4 и имеет место для небольших аминокислот. Tyr-99, кажется, блокирует доступ к этому карману, поэтому этот карман не так важен, как S1 и S4.
S3: Карман S3 расположен на краю кармана S1, плоский и открыт для растворитель. Этот карман не так важен, как S1 и S4.
S4: Карман S4 является гидрофобным по своей природе, и дно кармана образовано остатком Trp-215. Остатки Phe-174 и Tyr-99 FXa присоединяются к Trp-215 с образованием ароматического бокса, который способен связывать алифатические, ароматические и положительно заряженные фрагменты. Из-за связывания с положительно заряженными объектами его можно описать как катионную дырку.
| Ривароксабан | Апиксабан | Эдоксабан | |
|---|---|---|---|
| ММ (г / моль) | 436 | 460 | 548 |
| Молекулярная формула | C19H18ClN 3O5S | C25H25N5O4 | C24H30ClN 7O4S |
| Форма | L | L | L |
| Ki | 0,4 нМ | 0,08 нМ | 0,561 нМ |
| IC50 | 0,7 нМ | Н / Д | Н / Д |
| Биодоступность при пероральном приеме (%) | 66–100 (дозозависимый) | 50 | 62 |
Структура апиксабана, эдоксабана и ривароксабана. Существующие в настоящее время прямые ингибиторы Ха Все ингибиторы Ха связываются так называемым L-образным образом в активном сайте фактора Ха. Ключевыми составляющими фактора Ха являются сайты связывания S1 и S4. Сначала было отмечено, что природные соединения, антистазин и ТАП, которые обладают высокополярными и, следовательно, заряженными компонентами, связываются с мишенью с некоторой специфичностью. Вот почему новые лекарства были разработаны с положительно заряженными группами, но они привели к плохой биодоступности. Таким образом, продаваемые в настоящее время ингибиторы Ха содержат ароматическое кольцо с различными фрагментами, присоединенными для различных взаимодействий с сайтами связывания S1 и S4. Это также обеспечивает хорошую биодоступность, а также сохранение прочной силы связывания. Ингибиторы Ха, представленные в настоящее время на рынке, поэтому полагаются на гидрофобные и водородные связи вместо высокополярных взаимодействий.
Антистазин содержит N- и C-концевые домены, которые похожи по своим аминокислотным последовательностям с ~ 40% идентичностью и ~ 56% гомологией. Каждый из них содержит короткую β-листовую структуру и 5 дисульфидных связей. Только N-концевой домен необходим для ингибирования Ха, в то время как С-концевой домен не вносит вклад в ингибирующие свойства из-за различий в трехмерной структуре, даже если C- Терминальный домен имеет структуру, сильно аналогичную фактическому активному сайту.
Взаимодействие антистазина с FXa затрагивает как активный сайт, так и неактивную поверхность FXa. Реактивный сайт антистазина, образованный Arg-34 и Val-35 в N-концевом домене, соответствует сайту связывания FXa, скорее всего, карману S1. В то же время Glu-15, расположенный за пределами реактивного сайта антистазина, соответствует положительно заряженным остаткам на поверхности FXa. Множественное связывание является термодинамически выгодным и приводит к субнаномолярному ингибированию (Ki = 0,3–0,6 нМ).
DX-9065a, первый низкомолекулярный прямой Xa-ингибитор, представляет собой производное амидиноарила с молекулярной массой 571,07 г / моль. Его положительно заряженная амидинонафталиновая группа образует солевой мостик с остатком Asp -189 в кармане S1 FXa. Кольцо пирролидина помещается между Tyr-99, Phe-174 и Trp-215 в кармане S4 FXa.
В отличие от более старых препаратов, например гепарин, DX-9065a, селективен в отношении FXa по сравнению с тромбином, хотя FXa и тромбин похожи по своей структуре. Это вызвано различием в аминокислотном остатке в положении 192 гомолога. В то время как FXa имеет остаток глутамина в этом положении, тромбин имеет глутаминовую кислоту, которая вызывает электростатическое отталкивание с карбоксильной группой DX-9065a. Кроме того, солевой мостик между Glu-97 тромбина и амидиновой группой, закрепленной в пирролидиновом кольце DX-9065a, снижает гибкость молекулы DX-9065a, которая теперь не может достаточно вращаться, чтобы избежать электростатического столкновения. Вот почему значение IC50 для тромбина составляет>1000 мкМ, а значение IC 50 для FXa составляет 0,16 мкМ.
Связывание ривароксабана с карманами S1 и S4 фактора Ха. Образуются две водородные связи, которые играют важную роль, направляя ривароксабан в субсайты S1 и S4. Благодаря этим водородным связям ривароксабан образует L-образную форму и помещается в карманы. Заместитель хлора в лекарстве взаимодействует с Tyr-228 в кармане S1, что позволяет ривароксабану достичь хорошей пероральной биодоступности и эффективности. Связывание ривароксабана с FXa опосредуется двумя водородными связями с аминокислота Gly-219. Эти две водородные связи выполняют важную роль, направляя лекарство в субсайты S1 и S4 FXa. Первая водородная связь - это сильное взаимодействие, которое исходит от карбонильного кислорода оксазолидинонового ядра ривароксабана. Вторая водородная связь является более слабым взаимодействием и происходит от аминогруппы хлортиофенкарбоксамидного фрагмента.
Эти две водородные связи приводят к тому, что лекарство образует L-образную форму и помещается в карманы S1 и S4. Аминокислотные остатки Phe-174, Tyr-99 и Trp-215 образуют узкий гидрофобный канал, который является карманом связывания S4. Морфолиноновая часть ривароксабана «зажата» между аминокислотами Tyr-99 и Phe-174, а арильное кольцо ривароксабана ориентировано перпендикулярно поперек Trp-215. Карбонильная группа морфолинона не имеет прямого взаимодействия с основной цепью FXa, вместо этого она способствует планаризации морфолинонового кольца и, следовательно, поддерживает размещение ривароксабана между двумя аминокислотами.
Взаимодействие между хлорным заместителем тиофенового фрагмента и ароматическим кольцом Tyr-228, которое расположено в нижней части S1, очень важно из-за того, что оно устраняет необходимость в сильном основные группы для высокого сродства к FXa. Это позволяет ривароксабану, который не является основным, достичь хорошей пероральной биодоступности и эффективности.
Связывание апиксабана с карманами S1 и S4 фактора Ха. Атом азота пиразола N-2 апиксабана взаимодействует с аминокислотой Gln-192 в кармане S4. Карбонильный кислород взаимодействует с Gly-216 кармана S1, а также взаимодействует с молекулой воды. Апиксабан демонстрирует такой же способ связывания, что и ривароксабан, и образует прочный ингибитор-фермент сложный при подключении к FXa. Пара-метоксигруппа апиксабана соединяется с карманом S1 FXa, но, по-видимому, не взаимодействует с какими-либо остатками в этой области FXa. пиразол N-2 атом азота апиксабана взаимодействует с Gln-192, а карбонильный кислород взаимодействует с Gly-216. Фениллактамная группа апиксабана расположена между Tyr-99 и Phe-174 и благодаря своей ориентации способна взаимодействовать с Trp-215 кармана S4. Карбонильная кислородная группа лактамного фрагмента взаимодействует с молекулой воды и, по-видимому, не взаимодействует с какими-либо остатками в кармане S4.
SAR ривароксабана, включая конечные фрагменты. Во время тестирования SAR R1 был определен как наиболее важная группа для эффективности. Пирролидинон был первой функциональной группой R1, которая значительно увеличила эффективность, но дальнейшие исследования показали даже более высокую эффективность с группой морфолинона. Группы R2 и R3 имели присоединенный водород или фтор, и было быстро установлено, что наличие водорода приводит к наивысшей эффективности Важная часть разработки соединения, которое является идеальным ингибитор определенной мишени, заключается в понимании аминокислотной последовательности сайта-мишени, с которой должно связываться соединение. Моделирование протромбина и FXa позволяет определить разницу и идентифицировать аминокислоты в каждом сайте связывания. Внизу кармана S1 на FXa связывающая аминокислота представляет собой Asp-189, с которым могут связываться амидиновые фрагменты. После рентгеновского исследования сайта связывания FXa было обнаружено, что карман S1 имеет плоскую форму, а это означает, что плоская амидиноарильная группа должна связываться с ним без стерических препятствий.
Современные прямые ингибиторы Xa имеют L-образную форму. молекулы, концы которых идеально помещаются в карманы S1 и S4. Длинная сторона L-образной формы должна соответствовать узкоспециализированному туннелю в активном участке мишени. Чтобы достичь этого, эта часть молекул разработана так, чтобы иметь мало формальных взаимодействий с FXa в этой области. Поскольку специфического связывания нет, размещение этих агентов между карманами FXa увеличивает общую специфичность лекарств к молекуле FXa. Взаимодействие между карманом S1 FXa и ингибитором может быть как ионным, так и неионным, что важно, поскольку оно позволяет регулировать конструкцию фрагмента для увеличения пероральной биодоступности. Ранее созданные соединения представляли собой заряженные молекулы, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и поэтому не достигают высоких концентраций в сыворотке. Новые препараты имеют лучшую биодоступность, поскольку они не заряжены и неионно взаимодействуют с карманом S1.
Ривароксабан
Во время разработки ривароксабана методом SAR исследователи обнаружили, что добавление 5-хлоротиофен-2-карбоксамида Группа к ядру оксазолидонина могла увеличить эффективность в 200 раз, что ранее было слишком слабым для медицинского применения. В дополнение к этому открытию было подтверждено явное предпочтение (S) -конфигурации. Это соединение имело многообещающий фармакокинетический профиль и не содержало высокоосновную амидиновую группу, но ранее считалось важным для взаимодействия с карманом S1. Эти результаты привели к обширным исследованиям SAR (взаимосвязь структуры и активности ). Во время тестирования SAR R1 был определен как наиболее важная группа для эффективности. Пирролидинон был первой функциональной группой R1, которая значительно увеличила эффективность, но дальнейшие исследования показали даже более высокую эффективность с группой морфолинона. Группы R2 и R3 имели присоединенный водород или фтор, и было быстро установлено, что наличие водорода приводит к наивысшей эффективности. Затем группы R2 и R3 были заменены различными группами, которые были менее активными, чем водород, поэтому водород был конечным результатом. Поскольку хлоротиофеновый фрагмент имел недостаточную растворимость в воде, была предпринята попытка замещения его другой группой, но безуспешно. Фрагмент хлоротиофена связывается с Tyr-228 на дне кармана S1, что делает его ключевым фактором связывания с FXa. Ривароксабан обладает как высокой аффинностью, так и хорошей биодоступностью.
Структура апиксабана до корректировки фрагментов для достижения максимальной активности Апиксабан
Полностью разработан промежуточный фрагмент 13F перед апиксабаном Во время разработки апиксабана с помощью SAR было обнаружено были три группы, которые необходимо было протестировать для достижения максимальной активности и биодоступности. Первой группой, подлежащей тестированию, был неактивный сайт, так как он должен быть стабилизирован перед тестированием SAR на п-метоксифенильной группе (S1-связывающий фрагмент). Существует несколько групп, которые увеличивают эффективность соединения, в основном амиды, амины и тетразолы, но также метилсульфонильные и трифторметильные группы. Из этих групп карбоксамид обладает наибольшим связыванием и обладает такой же свертывающей активностью, что и соединения.
В тестах на собаках это соединение с карбоксамидной группой, называемой 13F, показало отличный фармакокинетический профиль, низкий клиренс и адекватный период полураспада и объем распределения. Из-за успеха поиска стабилизирующей группы исследование SAR для S1-связывающего фрагмента (п-метоксифенил) было прекращено. В группе связывания S4 было доказано, что аналоги N-метилацетила и лактама обладают очень высокой аффинностью связывания с FXa, показали высокую свертываемость и селективность по сравнению с другими протеазами. Ориентация оказалась важной, поскольку N-метилацетил, по сравнению с ацетамидом, имел в 300 раз меньшую способность связывания с FXa из-за неблагоприятной планарности вблизи сайта связывания области S4.
По химическому составу ривароксабан относится к группе н-арилоксазолидинонов. Другими препаратами этой группы являются линезолид и тедизолид, оба из которых являются антибиотиками. В 2016 г. был опубликован синтез н-арилоксазолидинонов, начиная с O-силил-защищенного этил (2,3-дигидроксипропил) -карбамата. В однореакторной реакции карбамат циклизируется до 2-оксазолидоновое кольцо в слабоосновных условиях, в то время как одновременно азот оксазолидона арилизован за счет катализации медью. В частности, для ривароксабана 3-морфолинон замещает йод в p-положении бензольного кольца посредством катализации медью. После этого силильная защитная группа удаляется, и полученный спирт заменяется аминогруппой, которая затем ацилируется на последней стадии..
Промышленный препарат ривароксабана был зарегистрирован в качестве патента Bayer Healthcare в 2005 году. Он начинается с N- (4-аминофенол) -морфолинона, который является алкилированный производным пропиленоксида, который также содержит первичный амин, входящий в защитную группу фталимида. Затем добавляется эквивалент фосгена с образованием кольца 2-оксазолидона и фталимид удаляется. Теперь свободный амин можно ацилировать, что приводит к ривароксабану.
Однако, согласно патенту, синтез имеет «различные недостатки в управлении реакцией, которые имеют особенно неблагоприятные последствия для получения». Патент также объясняет другой синтез, исходящий из производного хлор тиофена, который был бы более подходящим для промышленного процесса, но указывает, что токсичные растворители или реагенты должны быть удалены из конечного продукта. Таким образом, этот способ не является альтернативой.
Были описаны различные другие пути синтеза ривароксабана.
Синтез ривароксабана, запатентованный Bayer Healthcare в 2005 году.. 1-й этап: Алкилирование первичного ароматического соединения амин. 2-я стадия: образование 2-оксазолинидонового кольца с использованием эквивалента фосгена. 3-я стадия: удаление фталимидной защитной группы. 4-я стадия: ацилирование первичного амина Первый полный синтез апиксабана был опубликован в 2007 году. Ключевой стадией этой реакции является (3 + 2) циклоприсоединение производного п-метоксифенилхлоргидразона и производного пара-иодфенил-морфолин-дигидропиридина. После следующего удаления из HCl и морфолина, йод заменяется 2-пиперидиноном на медь -катализация, и этилэфир превращается в амид (аминолиз ). Эта реакция была зарегистрирована как патент в 2009 году.
Синтез апиксабана, как опубликовано Pinto, et al. в 2007 году. Важным ключевым этапом является (3 + 2) циклоприсоединение производного п-метоксифенилхлоргидразона и производного п-иодфенил-морфолин-дигидропиридина в первой реакции. Прямой фактор Ха ингибиторы используются в клинической практике, и их использование постоянно увеличивается. Они постепенно переходят на варфарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ ). Показанием к применению ингибиторов Ха является предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ), который может привести к тромбоэмболии легочной артерии. Он также используется для лечения мерцательной аритмии, чтобы снизить риск инсульта, вызванного сгустком крови. Другим показанием является профилактическое лечение свертывания крови (тромбоз ) из-за атеросклероза. Ривароксабан был первым ингибитором FXa на рынке, затем последовали апиксабан, эдоксабан и бетриксабан.
| ривароксабан | апиксабан | эдоксабан | бетриксабан | |
|---|---|---|---|---|
| Бренд имя | Xarelto | Eliquis | Savaysa, Lixiana | Bevyxxa |
| Разработчик и продюсер | Bayer | Pfizer | Daiichi Sankyo | Portola Pharmaceuticals |
| Ривароксабан | Апиксабан | Эдоксабан | |
|---|---|---|---|
| Метаболизм | <206 / CYP3A 5 (основной), CYP2J2 (второстепенный)CYP3A4 (основной), CYP1A2, 2C8, 2C19, 2J2 (все второстепенные) | CYP34A (основной) | |
| Связывание с белками (%) | 92–95 | 87 | 55 |
| Период полураспада (часы) | 5–9 | 6–12 | 5–11 |
| Выведение | Почечный (66%; 36% в неизмененном виде) | Почечный (27%), фекальный | Почечный (35%) |
| Абсорбция (Tmax) | 2–4 часа | 3–4 часа | 1–2 часа |
| Распределение (L) | 50 | 21–61 | 107 |
| Почечный клиренс (л / час) | 2.4 | 7.5 | 11 |
Ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан уже присутствует на рынке. По состоянию на октябрь 2016 г. в клинические испытания прошли несколько новых прямых ингибиторов Ха. Это летаксабан от Takeda и эрибаксабан от Pfizer.
Andexxa от Portola Pharmaceuticals - это рекомбинантный белок, который вводится внутривенно. Он действует как антидот ко всем прямым и непрямым ингибиторам FXa. Andexxa действует как рецептор-ловушка для ингибиторов Ха.
