Войти
| Семейство альфа / бета-цепей фибриногена | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 кристаллическая структура нативной курицы фибриноген с двумя разными связанными лигандами | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Fib_alpha | ||||||||
| Pfam | PF08702 | ||||||||
| InterPro | IPR012290 | ||||||||
| SCOPe | 1m1j / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Фибриноген альфа-домен C | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Fibrinogen_aC | ||||||||
| Pfam | PF12160 | ||||||||
| InterPro | IPR021996 | ||||||||
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Символ | Фибриноген_C | ||||||||
| Pfam | PF00147 | ||||||||
| Pfam клан | CL0422 | ||||||||
| InterPro | IPR002181 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00445 | ||||||||
| SCOPe | 1fza / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Фибриноген (фактор I ) - это гликопротеин комплекс, образованный в печень, которая циркулирует в крови всех позвоночных. Во время повреждения ткани и сосудов он превращается ферментативно посредством тромбина в фибрин, а затем в тромб на основе фибрина. Сгустки фибрина в первую очередь закрывают кровеносные сосуды и останавливают кровотечение. Фибрин также связывает и снижает активность тромбина. Эта активность, иногда называемая антитромбином I, ограничивает свертывание крови. Фибрин также опосредует тромбоциты и распространение эндотелиальных клеток, пролиферацию ткани фибробластов, образование капиллярных трубок и ангиогенез и тем самым способствует реваскуляризации и заживлению ран.
Сниженные и / или дисфункциональные фибриногены возникают при различных врожденных и приобретенных человеческих нарушениях, связанных с фибриногеном. Эти расстройства представляют собой группу редких состояний, при которых у людей могут наблюдаться тяжелые эпизоды патологического кровотечения и тромбоз ; эти состояния лечатся увеличением уровня фибриногена в крови и ингибированием свертывания крови, соответственно. Эти нарушения также могут быть причиной некоторых заболеваний печени и почек.
Фибриноген является «положительным» белком острой фазы, то есть его уровень в крови повышается в ответ на системное воспаление, повреждение тканей, и некоторые другие события. Он также повышен при различных формах рака. Было высказано предположение, что повышенные уровни фибриногена при воспалении, а также при раке и других состояниях являются причиной тромбоза и повреждения сосудов, сопровождающих эти состояния.
Фибриноген вырабатывается и секретируется в кровь в основном клетками печени гепатоцитов. Клетки эндотелия также вырабатывают небольшие количества фибриногена, но этот фибриноген полностью не охарактеризован; кровь тромбоциты и их предшественники, костный мозг мегакариоциты, хотя когда-то считалось, что они вырабатывают фибриноген, теперь известно, что они поглощают и хранят, но не производят гликопротеин. Конечный секретируемый гликопротеин, полученный из гепатоцитов, состоит из двух тримеров, каждый из которых состоит из трех различных полипептидных цепей, альфа-цепь фибриногена (также называемая Aα или α цепь), кодируемая геном FGA, бета-цепь фибриногена (также называемая цепью Bβ или β), кодируемая геном FGB, и гамма-цепь фибриногена (также называемая γ-цепь), кодируемая геном FGG. Все три гена расположены на длинном или q плече хромосомы 4 человека (в положениях 4q31.3, 4q31.3 и 4q32.1, соответственно).
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Альтернативный сплайсинг гена FGA дает минорную расширенную изоформу Aα, называемую AαE, которая заменяет Aα в 1–3% циркулирующего фибриногена; альтернативный сплайсинг FGG производит минорную изоформу γ, называемую γ ', которая заменяет γ в 8–10% циркулирующего фибриногена; FGB альтернативно не сращивается. Следовательно, конечный продукт фибриногена состоит в основном из цепей Aα, Bβ и γ, при этом небольшой процент его содержит цепи AαE и / или γ 'вместо цепей Aα и / или γ, соответственно. Эти три гена транскрибируются и транслируются в координации с помощью механизма (ов), который остается не полностью изученным. Скоординированная транскрипция этих трех генов фибриногена быстро и значительно усиливается при системных состояниях, таких как воспаление и повреждение тканей. Цитокины, продуцируемые во время этих системных состояний, такие как интерлейкин 6 и интерлейкин 1β, по-видимому, ответственны за активацию этой транскрипции.
Общие изоформы фибриноген. Верх : γA / γ 'содержит обычную γ-цепь (также известную как γA) и редкую γ' -цепь, которая имеет удлиненный C-конец. Внизу : вариант, содержащий изоформы AαE вместо более распространенного Aα. Эта комбинация AαE / AαE имеет удлиненные С-концы (α E C) и массу 420 кДа, что тяжелее типичного фибриногена. Щелкните для просмотра расширенного описания. 
Фибриноген человека. Цепи Aα (голубой), цепи Bβ (красный), цепи γA (розовый), кальций (зеленый), углеводный (оранжевый). FpA: фибринопептиды A. FpB: фибринопептиды B. αC: C-концевой домен цепи Aα. D: D домен. E: домен E. 
Фибриноген человека (PDB: 3GHG). Цвета такие же, как на другой картинке. Также показаны дисульфидные связи (выделены желтым). Части фактической структуры не определены: например, C-концы цепей Aα слишком короткие. Цепи Aα, Bβ и γ транскрибируются и транслируются согласованно на эндоплазматический ретикулум (ER), пептидные цепи которого проходят в ER, а их части сигнального пептида удалены. Внутри ЭР три цепи сначала собираются в димеры Aαγ и Bβγ, затем в тримеры AαBβγ и, наконец, в гексимеры (AαBβγ) 2, т.е. два тримеры AαBβγ, соединенные вместе многочисленными дисульфидными связями. Гексимер переносится в Гольджи, где он гликозилирован, гидроксилирован, сульфатирован и фосфорилирован с образованием зрелый гликопротеин фибриногена, который секретируется в кровь. Зрелый фибриноген устроен в виде длинного гибкого белкового массива из трех узелков, удерживаемых вместе очень тонкой нитью, диаметр которой, по оценкам, составляет от 8 до 15 Ангстрема (Å). Два концевых узелка (называемые областями D или доменами) одинаково состоят из цепей Bβ и γ, тогда как центральный узелок чуть меньшего размера (называемый областью или доменом E) состоит из двух переплетенных альфа-цепей Aα. Измерения длин теней показывают, что диаметр узелков находится в диапазоне от 50 до 70 Å. Длина высушенной молекулы составляет 475 ± 25 Å.
Молекула фибриногена циркулирует в виде растворимого плазмы гликопротеина с типичной молекулярной массой (в зависимости от содержания в нем Aα по сравнению с AαE и γ по сравнению с γ 'цепями) ~ 340 кДа. Он имеет стержнеобразную форму с размерами 9 × 47,5 × 6 нм и имеет отрицательный суммарный заряд при физиологическом pH (его изоэлектрическая точка составляет pH 5,8). Нормальная концентрация фибриногена в плазме крови составляет 150-400 мг / дл, при этом уровни значительно ниже или выше этого диапазона связаны с патологическим кровотечением и / или тромбозом. Фибриноген имеет период полувыведения из циркуляции ~ 4 дня.
# Фибринопептиды A (FpA) отсекаются тромбином (IIa). Новые N-концевые соединения с γA цепями D доменов и протофибриллы начинают формироваться. # Фибринопептиды B (FpB) отсекаются тромбином немного позже. Новые N-концы связываются с цепями Bβ D доменов. Также высвобождаются αC, ранее связанные с FpB. αCs допускают двустороннее и равностороннее ветвление (Bi, Eq). # XIIIa сшивает фибрины (синие линии). С-концевые γA-γA- и Aα-Aα-сшивки образуются. Во время свертывания крови тромбин атакует N-конец цепей Aα и Bβ в фибриногене с образованием отдельные нити фибрина плюс два небольших полипептида, фибринопептиды A и B, полученные из этих соответствующих цепей. Затем отдельные нити фибрина полимеризуются и сшиваются с другими фибриновыми клетками крови фактором XIIIa с образованием обширной взаимосвязанной фибриновой сети, которая является основой для образования зрелого фибринового сгустка. Помимо образования фибрина, фибриноген также способствует свертыванию крови, образуя мосты между тромбоцитами и активируя их посредством связывания с их GpIIb / IIIa рецептором фибриногена на поверхности мембраны.
Фибрин участвует в ограничении образования тромбов и разложении образовавшихся тромбов по крайней мере двумя важными механизмами. Во-первых, он обладает тремя низкоаффинными сайтами связывания (два в Е-домене фибрина; один в его D-домене) для тромбина; это связывание изолирует тромбин от атаки фибриногена. Во-вторых, цепь Aα фибрина ускоряется по меньшей мере в 100 раз по сравнению с количеством плазмина, активированного тканевым активатором плазминогена ; плазмин разрушает тромбы. Атака плазмина на фибрин высвобождает D-димеры (также называемые димерами DD). Обнаружение этих димеров в крови используется в качестве клинического теста на фибринолиз.
Несколько нарушений количества и / или качества фибриногена вызывают патологическое кровотечение, патологическое свертывание крови и / или отложение фибриногена в печени, почках и других тканях.
Врожденная афибриногенемия - это редкое и обычно аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, при котором кровь не свертывается из-за недостатка фибриногена (обычно уровень фибриногена в плазме), но иногда обнаруживается на очень низких уровнях, например <10 mg/dl. This severe disorder is usually caused by mutations in both the maternal and paternal copies of either the FGA, FGB, or FBG gene. The mutations have virtually complete genetic пенетрантность практически у всех гомозиготных носителей, у которых наблюдаются частые и иногда опасные для жизни эпизоды кровотечения и / или тромбоза. Патологическое кровотечение возникает в раннем возрасте, например, часто наблюдается при рождении с чрезмерным кровотечением из пупка.
Врожденная гипофибриногенемия - редкое наследственное заболевание, при котором кровь может не свертываться нормально из-за снижение уровня фибриногена (фибриноген плазмы обычно <150 but>50 мг / дл). Расстройство отражает разрушительную мутацию только в одном из двух родительских генов FGA, FGB или FBG и имеет низкую степень генетической пенетрантности, то есть только у некоторых членов семьи с дефектным геном когда-либо проявляются симптомы. Симптомы заболевания, которое чаще возникает у людей с более низким уровнем фибриногена в плазме, включают эпизодические кровотечения и тромбоз, которые обычно начинаются в позднем детстве или во взрослом возрасте.
Болезнь накопления фибриногена - это крайне редкое заболевание. Это форма врожденной гипофибриногенемии, при которой определенные специфические наследственные мутации в одной копии гена FGG заставляют его фибриногеновый продукт накапливаться в клетках печени и повредить их. О заболевании не сообщалось с мутациями FGA или FGB. Симптомы этих мутаций FGG имеют низкий уровень пенетрантности. Уровни фибриногена в плазме (обычно <150 but>50 мг / дл), обнаруженные при этом заболевании, отражают фибриноген, продуцируемый нормальным геном. Болезнь накопления фибриногена может приводить к патологическим кровотечениям и тромбозу, но отличается также тем, что иногда приводит к циррозу печени.
Врожденная дисфибриногенемия - редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание в фибриноген плазмы состоит из дисфункционального фибриногена, вырабатываемого мутировавшим геном FGA, FGB или FBG, унаследованным от одного родителя, плюс нормальный фибриноген, произведенный нормальным геном, унаследованным от другого родителя. Как отражение этой двойственности, уровни фибриногена в плазме, измеренные иммунологическими методами, являются нормальными (>150 мг / дл), но составляют c. На 50% ниже при измерении методами образования сгустка. Заболевание проявляет пониженную пенетрантность, и только у некоторых лиц с аномальным геном проявляются симптомы аномального кровотечения и тромбоза.
Наследственный фибриноген Aα- Цепной амилоидоз - аутосомно-доминантное чрезвычайно редкое наследственное заболевание, вызванное мутацией в одной из двух копий гена FGA. Это форма врожденной дисфибриногенемии, при которой определенные мутации приводят к выработке аномального фибриногена, который циркулирует в крови и постепенно накапливается в почках. Это накопление со временем приводит к одной форме семейного амилоидоза почек. Уровни фибриногена в плазме аналогичны уровням, наблюдаемым при других формах врожденной дисфибриногенемии. Амилоидоз A-цепи фибриногена не связан с патологическим кровотечением или тромбозом.
Приобретенная дисфибриногенемия - это редкое заболевание, при котором циркулирующий фибриноген состоит, по крайней мере, частично из дисфункционального фибриногена из-за различные приобретенные заболевания. Одна хорошо изученная причина заболевания - тяжелая болезнь печени, включая гепатома, хронический активный гепатит, цирроз и желтуха. из-за обструкции желчных путей. Больная печень синтезирует фибриноген, который имеет нормально функциональную последовательность аминокислот, но неправильно гликозилирован (т.е. имеет неправильное количество остатков сахара), добавленный к нему во время его прохождения через Гольджи. Неправильно гликозалированный фибриноген является дисфункциональным и может вызывать патологические эпизоды кровотечения и / или свертывания крови. Другими, менее изученными причинами являются дискразии плазматических клеток и аутоиммунные заболевания, при которых циркулирующий аномальный иммуноглобулин или другой белок нарушает функцию фибриногена, а также редкие случаи рака и приема лекарств (токсичность изотретиноина, глюкокортикоидов и противолейкемических препаратов ).
Врожденная гиподисфибриногенемия - редкое наследственное заболевание, при котором <150 mg/dl) of immunologically detected plasma fibrinogen are composed at least in part of a dysfunctional fibrinogen. The disorder reflects mutations typically in both inherited fibrinogen genes, one of which produces a dysfunctional fibrinogen, while the other produces low amounts of fibrinogen. The disorder, while having пониженная пенетрантность, обычно более тяжелая, чем врожденная дисфибриногенемия, но, как и последнее нарушение, вызывает патологические эпизоды кровотечения и / или свертывания крови.
Криофибриногенемия представляет собой приобретенное заболевание, при котором фибриноген осаждается при низких температурах и может приводить к внутрисосудистому осаждению фибриногена, фибрина и других циркулирующих белков, вызывая тем самым инфаркт различных тканей и тела. конечности. Обулонемия может возникать без признаков основного сопутствующего расстройства, то есть первичной криоглобулинемии (также называемой эссенциальной криоглобулинемией) или, что гораздо чаще, при наличии признаков основного заболевания, то есть вторичной криоглобулинемии. Вторичная криофибриноенемия может развиться у лиц, страдающих инфекцией (около 12% случаев), злокачественными или предраковыми заболеваниями (21%), васкулитом (25%), и аутоиммунные заболевания (42%). В этих случаях криофибиногенема может вызывать или не вызывать повреждение тканей и / или другие симптомы, и фактическая причинно-следственная связь между этими заболеваниями и развитием криофибриногенемии неясна. Криофибриногенемия также может возникать в связи с приемом определенных лекарств.
Приобретенная гипофибриногенемия - это дефицит циркулирующего фибриногена из-за чрезмерного потребления, который может возникнуть в результате травмы, определенные фазы диссеминированного внутрисосудистого свертывания и сепсиса. Это также может произойти в результате гемодилюции в результате кровопотери и / или переливания эритроцитов или других заменителей цельной крови с низким содержанием фибриногена.
Клинические анализы нарушений фибриногена обычно определяют свертываемость крови, используя следующие последовательные шаги: Более высокие уровни, среди прочего, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями (>3,43 г / л). Он может быть повышен при любой форме воспаления, так как это белок острой фазы ; например, это особенно заметно в десневой ткани человека во время начальной фазы пародонтоза.
Уровни функционально нормального фибриногена повышаются при беременности в среднем до 4,5 г / л (г / л) по сравнению со средним значением 3 г / л у небеременных людей. Они также могут усиливаться при различных формах рака, в частности раке желудка, легких, простате и раке яичников. В этих случаях гиперфибриногенемия может способствовать развитию патологического тромбоза. Особый паттерн мигрирующего тромбоза поверхностных вен, называемый синдромом Труссо, возникает при этих раковых заболеваниях и может предшествовать всем другим признакам и симптомам. Гиперфибриногенемию также связывают как причину стойкой легочной гипертензии у новорожденных и послеоперационного тромбоза. Высокие уровни фибриногена были предложены в качестве предиктора геморрагических осложнений во время катетер-направленного тромболизиса при острой или подострой периферической нативной артерии и окклюзии артериального шунтирования. Однако систематический обзор доступной литературы до января 2016 года показал, что прогностическая ценность уровня фибриногена в плазме для прогнозирования геморрагических осложнений после катетер-направленного тромболизиса не доказана.
Пол Моравиц в 1905 году описал фибриноген.
 | На Викискладе есть средства массовой информации, связанные с фибриногеном. |
