Войти
Оксид азота (оксид азота) представляет собой молекулу и химическое соединение с химической формулой из N O. У млекопитающих, включая человека, оксид азота представляет собой сигнальную молекулу, участвующую во многих физиологических и патологических процессах. Это мощное сосудорасширяющее средство с периодом полураспада в крови в несколько секунд. Стандартные фармацевтические препараты, такие как нитроглицерин и амилнитрит, являются предшественниками оксида азота. Низкий уровень продукции оксида азота обычно связан с ишемическим повреждением печени.
Вследствие своей важности в неврологии, физиологии и иммунологии оксид азота был объявлен «молекулой года. "в 1992 году. Исследование его функции привело к получению Нобелевской премии 1998 года за выяснение роли оксида азота как сердечно-сосудистой сигнальной молекулы.
Факторы, производные от тромбоцитов, напряжение сдвига, ацетилхолин и цитокины стимулируют продукцию NO эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS). eNOS синтезирует NO из концевого гуанидин -азота L-аргинина и кислорода и дает цитруллин в качестве побочного продукта. Продукция NO с помощью eNOS зависит от кальция - кальмодулина и других кофакторов.
Синтазы оксида азота (NOS) синтезируют метастабильный свободнорадикальный оксид азота (NO). Для фермента NOS известны три изоформы : эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (iNOS), каждая из которых выполняет отдельные функции. Нейрональный фермент (NOS-1) и изоформа эндотелия (NOS-3) зависят от кальция и вырабатывают низкие уровни этого газа в качестве сигнальной молекулы клетки. Индуцибельная изоформа (NOS-2) не зависит от кальция и производит большое количество газа, который может быть цитотоксичным.
NOS окисляет гуанидиновую группу L-аргинина в процессе, который потребляет пять электронов и приводит к образованию NO со стехиометрическим образованием L-цитруллина. Процесс включает окисление НАДФН и восстановление молекулярного кислорода. Трансформация происходит в каталитическом сайте, смежном со специфическим сайтом связывания L-аргинина. NO является важным регулятором и посредником множества процессов в нервной, иммунной и сердечно-сосудистой системах. Они включают расслабление гладких мышц сосудов, приводящее к артериальной вазодилатации и усилению кровотока. NO также является нейротрансмиттером и связан с нейрональной активностью и различными функциями, такими как обучение избеганию. NO также частично опосредует цитотоксичность макрофагов в отношении микробов и опухолевых клеток. Помимо опосредования нормальных функций, NO участвует в различных патофизиологических состояниях, таких как септический шок, гипертония, инсульт и нейродегенеративные заболевания.
Путь нитрозилирования гема-тиолата, этапы передачи клеточных сигналов (порфирин показан квадратом) 422>Экзогенный NO (лекарства для доставки NO)Экзогенные источники NO представляют собой мощный способ восполнения NO, когда организм не может вырабатывать достаточно для нормальных биологических функций. Некоторые эндогенные соединения могут действовать как доноры NO или вызывать NO-подобные реакции in vivo. Нитроглицерин и амилнитрит служат вазодилататорами, поскольку они превращаются в организме в оксид азота. Сосудорасширяющий антигипертензивный препарат миноксидил содержит группу · NO и может действовать как агонист NO. Точно так же цитрат силденафила, широко известный под торговым названием Виагра, стимулирует эрекцию, прежде всего, за счет усиления передачи сигналов через путь оксида азота. Яркими примерами являются S-нитрозотиолы, некоторые органические нитраты, нитрозилированные комплексы металлов, динитрозильные комплексы железа (DNIC) и даже нитрит-анионы (NO 2) в условиях гипоксии
Высокое потребление соли снижает выработку NO у пациентов с эссенциальной гипертензией, хотя биодоступность остается нерегулируемой.
Пищевые нитраты также являются важным источником оксида азота у млекопитающих. Зеленые листовые овощи и некоторые корнеплоды (например, свекла) содержат высокие концентрации нитратов. При приеме в пищу и всасывании в кровоток нитрат концентрируется в слюне (примерно в 10 раз) и восстанавливается до нитрита на поверхности языка биопленкой комменсальных факультативных анаэробных бактерий. Этот нитрит проглатывается и вступает в реакцию с кислотой и восстанавливающими веществами в желудке (такими как аскорбат) с образованием высоких концентраций оксида азота. Предполагается, что цель этого механизма создания NO заключается как в стерилизации проглоченной пищи (для предотвращения пищевого отравления), так и в поддержании кровотока через слизистую желудка.
Путь нитрат-нитрит-оксид азота повышает уровень оксида азота через последовательное сокращение диетических нитратов, получаемых из продуктов растительного происхождения. Было показано, что богатые нитратами овощи, в частности листовая зелень, такие как шпинат и руккола и свекла, повышают кардиозащитный уровень оксида азота с соответствующим снижение артериального давления у гипертоников. Чтобы организм вырабатывал оксид азота по пути нитрат-нитрит-оксид азота, восстановление нитрата до нитрита (с помощью нитратредуктазы, бактериального фермента) происходит во рту с помощью комменсальных бактерий, обязательных и необходимый шаг. Мониторинг статуса оксида азота с помощью анализа слюны обнаруживает биоконверсию нитрата растительного происхождения в оксид азота. Повышение уровня слюны свидетельствует о диетах, богатых листовыми овощами, которые часто изобилуют антигипертензивными диетами, такими как диета DASH.
Считается, что связанный механизм защищает кожу от грибковых инфекций, где нитраты в поте восстанавливается до нитрита кожными комменсальными организмами, а затем до NO на слегка кислой поверхности кожи. Альтернативно, нитрит-анионы на коже, подвергающейся воздействию солнца, могут быть фотолизированы до свободных радикалов оксида азота под действием УФА на солнечном свете. Этот механизм может вызывать значительные изменения в системном кровообращении у людей и использоваться в терапевтических целях.
Носовое дыхание также производит оксид азота в организме.
A динитрозильный комплекс железа (ДНКЖ), продукт иммунной реакции NO на белки Fe-S. Оксид азота вырабатывается фагоцитами (моноцитами, макрофагами и нейтрофилы ) как часть иммунного ответа человека . Фагоциты вооружены индуцибельной синтазой оксида азота (iNOS), которая активируется гамма-интерфероном (IFN-γ) в виде одиночного сигнала или фактором некроза опухоли (TNF) вместе с второй сигнал. С другой стороны, трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) обеспечивает сильный ингибирующий сигнал для iNOS, тогда как интерлейкин -4 (IL-4) и IL-10 обеспечивают слабый тормозящие сигналы. Таким образом, иммунная система может регулировать арсенал фагоцитов, которые играют роль в воспалении и иммунных реакциях. Оксид азота секретируется в виде свободных радикалов при иммунном ответе и токсичен для бактерий и внутриклеточных паразитов, включая Leishmania и малярию ; механизм этого включает повреждение ДНК и расщепление центров железа и серы на ионы железа и нитрозильные соединения железа.
Индуцибельный путь (iNOS) синтеза оксида азота в фагоцитах может генерировать большие количества NO, которые вызывают апоптоз и убивают другие клетки. Исследования in vitro показывают, что фагоцитарно-зависимая генерация NO в концентрациях более 400-500 нМ запускает апоптоз в соседних клетках и что этот эффект может действовать аналогично специализированным про-рассасывающим медиаторам, подавляя и обращая вспять воспалительные реакции путем нейтрализации, а затем ускорения выведения провоспалительных клеток из воспаленных тканей. Однако роль · N O в воспалении сложна с модельными исследованиями с участием вирусной инфекции, предполагающими, что этот газообразный медиатор также может способствовать воспалению.
В ответ у многих бактериальных патогенов развились механизмы устойчивости к оксиду азота. Поскольку оксид азота может служить в качестве инфламмометра (измерителя воспаления) при таких состояниях, как астма, возрос интерес к использованию оксида азота в выдыхаемом воздухе в качестве дыхательного теста при заболеваниях с воспалением дыхательных путей. Снижение уровней выдыхаемого NO связано с воздействием загрязненного воздуха на велосипедистов и курильщиков, но, в целом, повышенные уровни выдыхаемого оксида азота связаны с воздействием загрязнения воздуха.
В клетках два широких класса реакций оксида азота включают S- нитрозирование тиолов и нитрозилирование некоторых металлоферментов.
S-нитрозирование включает (обратимое) преобразование тиол групп, включая остатки цистеина в белках, с образованием S-нитрозотиолов (RSNO). S- Нитрозирование представляет собой механизм динамической посттрансляционной регуляции большинства или всех основных классов белков.
оксид азота до ион переходного металла, такого как железо или медь, образующий нитрозильные комплексы металлов. Типичные случаи связаны с нитрозилированием гемовых белков, таких как цитохромы, тем самым нарушая нормальную ферментативную активность фермента. Нитрозилированное двухвалентное железо особенно стабильно. Гемоглобин является ярким примером гемового белка, который может быть модифицирован с помощью NO как посредством прямого воздействия NO, так и независимо от воздействия S-нитрозотиолов, включая перенос NO от S к Fe.
Железосодержащий белки рибонуклеотидредуктаза и аконитаза дезактивируются NO. Было продемонстрировано, что NO активирует NF-κB в мононуклеарных клетках периферической крови, фактор транскрипции в экспрессии гена iNOS в ответ на воспаление.
Хотя NO влияет многих металлопротеинов, он делает это путем их деактивации.
Гуанилатциклаза является ключевым компонентом известных расслабляющих гладких мышц свойств NO. Это гемсодержащий фермент, на который действует NO, который связывается с гемом. Циклический GMP активирует протеинкиназу G, которая вызывает обратный захват Са и открытие кальциевых калиевых каналов. Падение концентрации Са гарантирует, что киназа легкой цепи миозина (КЛЦМ) больше не может фосфорилировать молекулу миозина, тем самым останавливая цикл перекрестного моста и приводя к расслаблению гладкомышечных клеток.
Оксид азота расширяет кровеносные сосуды, повышая кровоснабжение и понижая кровяное давление. И наоборот, он помогает защитить ткани от повреждения из-за низкого кровоснабжения. Также как нейротрансмиттер, оксид азота действует в нитрергических нейронах, действующих на гладких мышцах, в большом количестве в желудочно-кишечном тракте и эректильной ткани. Силденафил (Виагра) ингибирует фермент фосфодиэстеразу PDE5, который увеличивает концентрацию cGMP, ингибируя превращение в GMP.
оксид азота (NO) способствует гомеостазу сосудов, подавляя сокращение и рост гладких мышц сосудов, агрегацию тромбоцитов и адгезию лейкоцитов к эндотелию. У людей с атеросклерозом, диабетом или гипертонией часто наблюдается нарушение путей NO.
Оксид азота (NO) является медиатором расширение сосудов в кровеносных сосудах. Он индуцируется несколькими факторами, и после его синтеза eNOS приводит к фосфорилированию нескольких белков, вызывающих расслабление гладких мышц. Сосудорасширяющее действие оксида азота играет ключевую роль в почечном контроле гомеостаза внеклеточной жидкости и имеет важное значение для регуляции кровотока и артериального давления. NO также играет роль в эрекции полового члена и клитора.
Оксид азота также действует на сердечную мышцу для уменьшения сократимости и частоты сердечных сокращений. NO способствует регуляции сердечной сократимости. Новые данные свидетельствуют о том, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) связана с дефектами генерации или действия NO. Снижение уровней выдыхаемого NO связано с воздействием загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением.
В растениях оксид азота может вырабатываться любым из четырех путей : (i) L-аргинин-зависимая синтаза оксида азота (хотя существование гомологов NOS животных у растений обсуждается), (ii) связанная с плазматической мембраной нитратредуктаза, (iii) митохондриальная цепь переноса электронов или (iv) неферментативные реакции. Это сигнальная молекула, действует в основном против окислительного стресса, а также играет роль во взаимодействии с патогенами растений. Было показано, что обработка срезанных цветов и других растений оксидом азота увеличивает время до увядания.
В растениях NO также регулирует некоторые взаимодействия растений с патогенами, стимулирование реакции гиперчувствительности растений, симбиоз (например, с организмами в азотфиксирующих корневых клубеньках ), развитие боковых и придаточных корней и корневых волосы, и контроль устьичного отверстия. Оксид азота, как известно, вырабатывается клеточными органеллами, включая митохондрии, пероксисомы и хлоропласты. Он играет роль в ответах антиоксидантов и активных форм кислорода.
Чувствительность к оксиду азота у растений опосредуется правилом N-конца из протеолиза и контролирует абиотический стресс реакции, такие как гипоксия, вызванная наводнением, солевой и засушливый стресс.
Взаимодействия оксида азота были обнаружены в сигнальных путях растительных гормонов, таких как ауксин, этилен, абсцизовая кислота и цитокинин.
атмосферный оксид азота может попадать в устьица большинства сосудистых видов, и могут иметь эффекты, варьирующиеся от порчи листьев до задержки роста, до некроза.
Кровососущие насекомые используют вазодилатацию, вызванную NO, для обеспечения своей крови еда. К таким насекомым относятся Cimex lectularius (постельный клоп ) и Rhodnius proxlixus (поцелуйный клоп ). Эти насекомые доставляют NO из своего носителя нитрофорина, который содержится в их слюне.
Хотя известно, что оксид азота, как правило, останавливает рост бактерий как часть иммунный ответ, в одном случае NO защищает бактерию. Бактерия Deinococcus radiodurans может выдерживать экстремальные уровни радиоактивности и другие стрессы. В 2009 году сообщалось, что оксид азота играет важную роль в восстановлении этих бактерий от радиационного воздействия: газ необходим для деления и размножения после восстановления повреждений ДНК. Был описан ген, который увеличивает выработку оксида азота после УФ-излучения, и в отсутствие этого гена бактерии все еще были способны восстанавливать повреждения ДНК, но не могли расти.
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Иномакс, Ноксивент, Геносил |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Вдыхание |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| 362 ChEMBL>ChEMBL1200689 | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | NO |
| Mo масса | 30,006 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
В Европейском Союзе оксид азота в сочетании с респираторной поддержкой и другими соответствующими активными веществами показан:
В Соединенных Штатах показано улучшение оксигенация и снижение потребности в экстракорпоральных м эмбрановая оксигенация у доношенных и недоношенных новорожденных (>34 недель беременности) с гипоксической дыхательной недостаточностью, связанной с клиническими или эхокардиографическими признаками легочной гипертензии, в сочетании с респираторной поддержкой и другими соответствующими агентами.
Наиболее частые побочные эффекты включают тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов), гипокалиемия (низкий уровень калия в крови), гипотония (низкое кровяное давление), ателектаз (коллапс всего легкого или его части) и гипербилирубинемия (высокий уровень билирубина в крови).
Оксид азота был одобрен для медицинского применения в США в декабре 1999 г. и для медицинского применения в Европейском Союзе в 2001 г.
Есть некоторые связанные жалобы с использованием оксида азота у новорожденных. Некоторые из них включают ошибки дозирования, связанные с системой доставки, головные боли, связанные с воздействием оксида азота в окружающей среде у персонала больницы, гипотензия, связанная с острой отменой препарата, гипоксемия, связанная с острой отменой препарата, и легочные отек у пациентов с синдромом CREST.
Вдыхание оксида азота противопоказано для лечения новорожденных, у которых известно, что у них наблюдается шунтирование крови справа налево. Это связано с тем, что оксид азота снижает сопротивление легочного кровообращения за счет расширения легочных кровеносных сосудов. Повышенный возврат в легкие увеличивает давление в левом предсердии, вызывая закрытие овального отверстия и уменьшая кровоток через артериальный проток. Закрытие этих шунтов может убить новорожденных с пороками сердца, которые зависят от шунтирования крови справа налево.
В Соединенных Штатах оксид азота представляет собой газ, доступный в концентрациях всего 100 и 800 частей на миллион. Передозировка вдыхаемого оксида азота проявляется в повышении метгемоглобина и легочной токсичности, связанной с вдыхаемым · NO. Повышенный уровень NO может вызвать острое повреждение легких.
Производство оксида азота связано с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и имеет важное значение для метаболизма липидов в печени при голодании.
Оксид азота является потенциальным терапевтическим средством лечения острых и хронических инфекций легких.
Оксид азота - это соединение, вырабатываемое многими клетками организма. Он расслабляет гладкие мышцы сосудов, связываясь с гемовой составляющей цитозольной гуанилатциклазы, активируя гуанилатциклазу и повышая внутриклеточные уровни циклического гуанозин-3 ', 5'-монофосфата, что затем приводит к расширению сосудов. При вдыхании оксид азота расширяет легочную сосудистую сеть и, благодаря эффективному поглощению гемоглобином, оказывает минимальное влияние на сосудистую сеть всего тела.
Вдыхаемый оксид азота, по-видимому, увеличивает парциальное давление артериального кислорода (PaO2) путем расширения легочных сосудов в лучше вентилируемых областях легкого, отводя легочный кровоток от сегментов легких с низким соотношением вентиляция / перфузия (V / Q) к сегментам с нормальным или лучшим соотношением.
Смеси оксида азота / кислорода используются в отделениях интенсивной терапии для стимулирования расширения капилляров и легких для лечения первичной легочной гипертензии у новорожденных и постмекониевой аспирации, связанной с врожденными дефектами. Часто это последняя газовая смесь перед применением экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Терапия оксидом азота может значительно повысить качество жизни и, в некоторых случаях, спасти жизни младенцев с риском легочных сосудистых заболеваний.
У людей с диабетом обычно ниже уровни оксида азота, чем у пациентов без диабета. Уменьшение поступления оксида азота может привести к повреждению сосудов, например к эндотелиальной дисфункции и воспалению сосудов. Повреждение сосудов может привести к снижению кровотока к конечностям, в результате чего у пациента с диабетом с большей вероятностью разовьется нейропатия и незаживающие язвы, а также повышен риск ампутации нижней конечности .
Основное применение - в форме нитроглицерина в виде таблеток или жидких спреев, который в качестве пролекарства денитрирован и высвобождает активный метаболит оксида азота (NO). Как и в случае со всеми добавками оксида азота, реакция непродолжительна, поскольку в качестве обычно продуцируемого внутреннего физиологического механизма контроля повышенные концентрации приводят к увеличению скорости клиренса, что является причиной того, что эффективность длительного использования нитроглицерина для расширения сосудов снижается до минимума. нет после нескольких часов до нескольких дней. В Соединенных Штатах постоянное прямое использование оксида азота разрешено только для новорожденных. В отделениях интенсивной терапии у взрослых вдыхаемый · NO может уменьшить гипоксемию при остром повреждении легких, остром респираторном дистресс-синдроме и тяжелой легочной гипертензии, хотя эффекты непродолжительны. - живы, и нет исследований, демонстрирующих улучшение клинических результатов. Он используется на индивидуальной основе в отделениях интенсивной терапии в качестве дополнения к другим радикальным методам лечения обратимых причин гипоксического респираторного расстройства.
Оксид азота системно всасывается после ингаляции. Большая часть его перемещается через ложе легочных капилляров, где он соединяется с гемоглобином, насыщенным кислородом на 60–100%.
Нитрат был идентифицирован как преобладающий метаболит оксида азота, выделяемый с мочой, составляя>70% от вдыхаемой дозы оксида азота. Нитрат выводится из плазмы почками со скоростью, приближающейся к скорости клубочковой фильтрации.
Оксид азота считается анти ангинозный препарат: вызывает вазодилатацию, которая может помочь при ишемической боли, известной как стенокардия, за счет уменьшения нагрузки на сердце. Расширяя (расширяя) артерии, препараты оксида азота снижают артериальное давление и давление наполнения левого желудочка. Оксид азота может способствовать реперфузионному повреждению, когда избыточное количество, произведенное во время реперфузии (после периода ишемии ), реагирует с супероксидом с образованием разрушающего окислителя пероксинитрит. Напротив, было показано, что вдыхаемый оксид азота помогает выживанию и восстановлению после отравления паракватом, который производит повреждающий ткань легкого супероксид и препятствует метаболизму NOS.
Это расширение сосудов не уменьшает объем крови, перекачиваемой сердцем, а, скорее, уменьшает силу, которую сердечная мышца должна приложить для перекачивания того же объема крови. Таблетки нитроглицерина, принимаемые сублингвально (под язык), используются для предотвращения или лечения острой боли в груди. Нитроглицерин реагирует с сульфгидрильной группой (–SH) с образованием оксида азота, который облегчает боль, вызывая расширение сосудов. Существует потенциальная роль использования оксида азота в облегчении сократительной дисфункции мочевого пузыря, и недавние данные свидетельствуют о том, что нитраты могут быть полезны для лечения стенокардии из-за снижения потребления кислорода миокардом как за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки, так и за счет некоторой прямой вазодилатации коронарных сосудов.
Оксид азота также назначают в качестве спасательной терапии у пациентов с острой правожелудочковой недостаточностью вторичной по отношению к тромбоэмболии легочной артерии.
Здесь также следует выделить производство оксида азота морскими археями и бактериями. В ходе выполнения.
По состоянию на апрель 2020 года проводятся исследования и испытания, изучающие возможные преимущества оксида азота при лечении COVID ‑ 19. Это исследование основано на том факте, что оксид азота исследовался в качестве экспериментальной терапии SARS. Брайан Стрикленд, доктор медицинских наук, научный сотрудник медицины дикой природы в Массачусетской больнице общего профиля, изучающий «острый респираторный дистресс» на большой высоте, применяет это исследование к COVID ‑ 19. Он участвует в клинических испытаниях, в которых применяется вдыхание оксида азота для лечения COVID ‑ 19. Этот подход был вдохновлен работой доцента кафедры неотложной медицины Гарвардской медицинской школы Н. Стюарт Харрис, который изучал влияние высотной болезни на альпинистов, таких как те, кто поднимается на гору Эверест. Харрис заметил, что последствия высотной болезни для человеческого организма отражают дисфункциональное воздействие COVID ‑ 19 на легкие. Его внимание к оксиду азота связано с его ролью в способности дышать на больших высотах. Согласно WCVB-TV, аналогичные испытания проводятся в Медицинском центре Тафтса. Другие исследования предполагают, что замена ротового дыхания (которое уничтожает NO) на носовое дыхание (которое увеличивает NO) - это «изменение образа жизни», которое «также может помочь уменьшить SARS-CoV-2. вирусная нагрузка и симптомы пневмонии COVID ‑ 19 за счет обеспечения более эффективных механизмов противовирусной защиты в дыхательных путях. "
