Гамма интерферона

редактировать
Гамма интерферона
Идентификаторы
Псевдонимы Interferon_gammaIPR002069
Внешние идентификаторыGeneCard: [1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Энтрез

н / д

н / д

Ensembl

н / д

н / д

UniProt

н / д

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / a

н / д

Местоположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поискн / дн / д
Викиданные
Просмотр / редактирование Человека
Интерферон гамма
PDB 1eku EBI.jpg Кристаллическая структура биологически активного одноцепочечного мутанта гамма-интерферона человека
Идентификаторы
Символгамма IFN
Pfam PF00714
Pfam кланCL0053
InterPro IPR002069
SCOPe 1rfb / SUPFAM
Интерферон гамма
Клинические данные
Торговые наименования Actimmune
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a601152
код ATC
Идентификаторы
название IUPAC
номер CAS
DrugBank
ChemSpider
  • нет
UNII
ChEMBL
  • ChEMBL1201564
Химические и физические данные
Формула C761 H 1206 N 214 O 225 S6
Молярная масса 17145,65 г · моль
(что это?)

Интерферон гамма (IFNγ ) представляет собой димеризованный растворимый цитокин, который является единственным членом класса II из интерферонов. Существование этого интерферона, который в начале своей истории был известен как иммунный интерферон, был описан EF Wheelock как продукт лейкоцитов человека, стимулированных фитогемагглютинином, а другими исследователями - как продукт антиген-стимулированных лимфоцитов. продуцируется в лимфоцитах человека. или сенсибилизированные к туберкулину перитонеальные лимфоциты мыши, зараженные PPD ; Было показано, что полученные супернатанты ингибируют рост вируса везикулярного стоматита. Эти отчеты также содержали основное наблюдение, лежащее в основе широко применяемого в настоящее время анализа высвобождения гамма-интерферона, используемого для тестирования на туберкулез. У человека белок IFNγ кодируется геном IFNG .

Содержание

  • 1 Функция
  • 2 Структура
  • 3 Связывание рецептора
  • 4 Биологическая активность
    • 4.1 Активность в образовании гранулем
    • 4.2 Активность во время беременности
  • 5 Производство
  • 6 Терапевтическое использование
  • 7 Возможное использование в иммунотерапии
  • 8 Взаимодействия
    • 8.1 Заболевания
  • 9 Регламент
  • 10 Ссылки
  • 11 Далее чтение
  • 12 Внешние ссылки

Функция

IFNγ, или интерферон типа II, является цитокином, который имеет решающее значение для врожденного и адаптивного иммунитета против вирусных, некоторые бактериальные и протозойные инфекции. IFNγ является важным активатором макрофагов и индуктором экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II. Аберрантная экспрессия IFNγ связана с рядом аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний. Важность IFNγ для иммунной системы отчасти связана с его способностью напрямую подавлять репликацию вируса и, что наиболее важно, с его иммуностимулирующим и иммуномодулирующим действием. IFNγ вырабатывается преимущественно естественными киллерами (NK ) и естественными киллерами T (NKT ) как часть врожденного иммунного ответа, а также CD4 Th1 и CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL ) эффекторных Т-клеток, когда антиген -специфический иммунитет развивается как часть адаптивного иммунного ответа. IFNγ также продуцируется нецитотоксическими врожденными лимфоидными клетками (ILC), семейством иммунных клеток, впервые обнаруженных в начале 2010-х годов.

Структура

Мономер IFNγ состоит из ядра из шести α-спиралей и расширенной развернутой последовательности в С-концевой области. Это показано на структурных моделях ниже. Α-спирали в ядре структуры пронумерованы от 1 до 6.

Рисунок 1. Линия и изображение мономера IFNγ.

Биологически активный димер образуется путем антипараллельной блокировки. двух мономеров, как показано ниже. В модели из мультфильма один мономер показан красным цветом, другой - синим.

Рисунок 2. Линия и изображение димера IFNγ.

Связывание рецептора

Рисунок 3. Димер IFN, взаимодействующий с двумя рецепторными молекулами IFNGR1.

Клеточные ответы на IFNγ активируются посредством его взаимодействия с гетеродимерным рецептором, состоящим из рецептора 1 гамма-интерферона (IFNGR1) и рецептора 2 интерферона гамма (IFNGR2). Связывание IFNγ с рецептором активирует путь JAK-STAT. IFNγ также связывается с гликозаминогликаном гепарансульфатом (HS) на поверхности клетки. Однако в отличие от многих других связывающих гепарансульфат белков, где связывание способствует биологической активности, связывание IFNγ с HS ингибирует его биологическую активность.

Структурные модели, показанные на рисунках 1-3 для IFNγ все укорачиваются на своих С-концах на 17 аминокислот. Полная длина IFNγ составляет 143 аминокислоты, длина модели - 126 аминокислот. Сродство к гепарансульфату находится исключительно в удаленной последовательности из 17 аминокислот. В этой последовательности из 17 аминокислот лежат два кластера основных аминокислот, обозначаемых соответственно D1 и D2. Гепарансульфат взаимодействует с обоими этими кластерами. В отсутствие гепарансульфата присутствие последовательности D1 увеличивает скорость образования комплексов IFNγ-рецептор. Взаимодействие между кластером аминокислот D1 и рецептором может быть первым шагом в образовании комплекса. Связываясь с D1, HS может конкурировать с рецептором и предотвращать образование активных рецепторных комплексов.

Биологическое значение взаимодействия гепарансульфатов с IFNγ неясно; однако связывание кластера D1 с HS может защитить его от протеолитического расщепления.

Биологическая активность

IFNγ секретируется Т-хелперами (в частности, T h 1 клетки), цитотоксические Т-клетки (TCклетки), макрофаги, эпителиальные клетки слизистой оболочки и NK-клетки. IFNγ является единственным интерфероном типа II, и он серологически отличается от интерферонов типа I; он кислотоустойчив, тогда как варианты типа I кислотоустойчивы.

IFNγ обладает противовирусными, иммунорегуляторными и противоопухолевыми свойствами. Он изменяет транскрипцию до 30 генов, вызывая различные физиологические и клеточные реакции. Среди эффектов:

  • Повышает активность NK-клеток
  • Увеличивает презентацию антигена и лизосомную активность макрофагов.
  • Активирует индуцируемые азотные оксидсинтаза (iNOS)
  • Вызывает выработку IgG2a и IgG3 из активированной плазмы B-клеток
  • Заставляет нормальные клетки увеличивать экспрессию молекул MHC класса I, а также MHC класса II на антигенпрезентирующих клетках, а именно, посредством индукции генов процессинга антигена, включая субъединицы иммунопротеасома (MECL1, LMP2, LMP7), а также TAP и ERAAP в дополнение, возможно, к прямой позитивной регуляции тяжелых цепей MHC и самого B2-микроглобулина
  • Способствует адгезии и связыванию, необходимому для миграции лейкоцитов
  • Вызывает экспрессию внутренних факторов защиты - например, в отношении ретровирусов соответствующие гены включают TRIM5alpha, APOBEC и Тетерин, представляющий прямое противовирусное действие
  • Подготавливает альвеолярные макрофаги к вторичным бактериальным инфекциям.

IFNγ является первичным цитокином, определяющим T h 1 клетки: T h 1 клетки секретируют IFNγ, что, в свою очередь, вызывает дифференцировку более недифференцированных клеток CD4 (Th0-клеток) в T h 1 клетки, представляющие собой петля положительной обратной связи - при подавлении дифференцировки клеток T h 2. (Эквивалентное определение цитокинов для других клеток включает IL-4 для клеток T h 2 и IL-17 для клеток Th17.)

NK-клетки и CD8 + цитотоксические Т-клетки также продуцируют IFNγ. IFNγ подавляет образование остеокластов, быстро разрушая адаптерный белок RANK TRAF6 в сигнальном пути RANK - RANKL, который в противном случае стимулирует выработку NF-κB.

. Активность в образовании гранулемы.

A гранулема - это способ организма справиться с веществом, которое он не может удалить или стерилизовать. Инфекционные причины гранулем (инфекции обычно являются наиболее частой причиной гранулем) включают туберкулез, проказу, гистоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз и токсоплазмоз. Примеры неинфекционных гранулематозных заболеваний: саркоидоз, болезнь Крона, бериллиоз, гигантоклеточный артериит, гранулематоз с полиангиитом., эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, легочные ревматоидные узелки и аспирация пищи и других твердых частиц в легкие. Здесь в первую очередь обсуждается инфекционная патофизиология гранулем.

Ключевая связь между IFNγ и гранулемами заключается в том, что IFNγ активирует макрофаги, так что они становятся более мощными в уничтожении внутриклеточных организмов. Активация макрофагов IFNγ из клеток-помощников T h 1 при микобактериальных инфекциях позволяет макрофагам преодолевать подавление созревания фаголизосом, вызванное микобактериями (чтобы оставаться в живых внутри макрофаги). Первыми этапами образования гранулемы, индуцированного IFNγ, является активация Т h 1 хелперных клеток макрофагами, высвобождающими ИЛ-1 и ИЛ-12 в присутствии внутриклеточного патогены и представление антигенов от этих патогенов. Затем хелперные клетки T h 1 собираются вокруг макрофагов и высвобождают IFNγ, который активирует макрофаги. Дальнейшая активация макрофагов вызывает цикл дальнейшего уничтожения внутриклеточных бактерий и дальнейшую презентацию антигенов Т ч 1 клеткам-помощникам с дальнейшим высвобождением IFNγ. Наконец, макрофаги окружают хелперные клетки T h 1 и становятся фибробластоподобными клетками, ограждающими инфекцию.

Активность во время беременности

Природные киллеры матки (NK ) секретируют высокие уровни хемоаттрактантов, таких как IFNγ. IFNγ расширяет и истончает стенки спиральных артерий матери, чтобы усилить приток крови к месту имплантации. Это ремоделирование способствует развитию плаценты, поскольку она проникает в матку в поисках питательных веществ. Мыши с нокаутом IFNγ не могут инициировать нормальную индуцированную беременностью модификацию децидуальных артерий. Эти модели демонстрируют аномально низкие количества клеток или некроз децидуальной оболочки.

Продукция

Рекомбинантный гамма-интерферон человека, как дорогой биофармацевтический препарат, был экспрессирован в различных системах экспрессии, включая прокариотические, простейшие, клетки грибов (дрожжи), растений, насекомых и млекопитающих. Гамма-интерферон человека обычно экспрессируется в Escherichia coli, продаваемой как ACTIMMUNE®, однако образующийся продукт системы прокариотической экспрессии не гликозилируется с коротким периодом полужизни в кровотоке после инъекции; процесс очистки бактериальной экспрессирующей системы также очень дорогостоящий. Другие системы экспрессии, такие как Pichia pastoris, не показали удовлетворительных результатов с точки зрения урожайности.

Терапевтическое использование

Интерферон-γ 1b одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечить хроническую гранулематозную болезнь и остеопетроз.

Не было одобрено для лечения идиопатического легочного фиброза (IPF). В 2002 году производитель InterMune выпустил пресс-релиз, в котором говорилось, что данные фазы III продемонстрировали улучшение выживаемости при IPF и снижение смертности на 70% у пациентов с легким и умеренным заболеванием. Министерство юстиции США заявило, что релиз содержит ложные и вводящие в заблуждение заявления. Генеральный директор InterMune Скотт Харконен был обвинен в подтасовке данных судебного процесса, в 2009 году был осужден за мошенничество с использованием электронных средств связи и приговорен к штрафам и общественным работам. Харконен обжаловал приговор в Апелляционном суде девятого округа США и проиграл.

Он изучается в Детской больнице Филадельфии на предмет лечения атаксии Фридрейха.

Хотя официально не одобрен, интерферон-γ также показал свою эффективность при лечении пациентов с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом.

Возможное использование в иммунотерапии

Интерферон-гамма еще не одобрен для лечения лечение любой иммунотерапией рака. Однако улучшение выживаемости наблюдалось при введении гамма-интерферона пациентам с раком карцинома мочевого пузыря и меланома. Наиболее многообещающий результат был достигнут у пациенток со 2 и 3 стадией карциномы яичников. Напротив, подчеркивалось: «Интерферон-γ, секретируемый CD8-положительными лимфоцитами, активирует PD-L1 на раковых клетках яичников и способствует росту опухоли». in vitro исследование IFN-гамма в раковых клетках является более обширным, и результаты указывают на антипролиферативную активность IFN-гамма, ведущую к ингибированию роста или гибели клеток, обычно индуцированной апоптозом но иногда с помощью аутофагии. Кроме того, сообщалось, что гликозилирование у млекопитающих рекомбинантного гамма-интерферона человека, экспрессируемого в HEK293, улучшает его терапевтическую эффективность по сравнению с негликозилированной формой, которая экспрессируется в E. coli.

Взаимодействия

Было показано, что интерферон-γ взаимодействует с рецептором 1 гамма-интерферона.

Заболевания

Интерферон-γ может играть важную роль в иммунном ответе против некоторых внутриклеточных патогенов, в том числе болезни Шагаса. Также было установлено, что он играет роль в себорейном дерматите.

Регламент

Имеются доказательства того, что экспрессия гамма-интерферона регулируется элементом с псевдозначкой в ​​его 5 'UTR. Также есть доказательства того, что гамма-интерферон регулируется прямо или косвенно с помощью микроРНК : miR-29. Кроме того, есть доказательства того, что экспрессия гамма-интерферона регулируется через GAPDH в Т-клетках. Это взаимодействие происходит в 3'UTR, где связывание GAPDH предотвращает трансляцию последовательности мРНК.

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

  • Обзор вся структурная информация, доступная в PDB для UniProt : P01579 (гамма интерферона) в PDBe-KB.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, которая находится в общественном достоянии.

Последняя правка сделана 2021-05-24 04:12:47
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте