Лейкотриен B ₄ рецептор 2

Лейкотриен B4 рецептор 2, также известно wn как BLT2, рецептор BLT2 и BLTR2, представляет собой интегральный мембранный белок, который кодируется LTB4R2 ген у людей и ген Ltbr2 у мышей.

Обнаруженный через несколько лет после рецептора лейкотриена B4 1 (BLT1), рецептор BLT2 связывает лейкотриен B4 (LTB4) с гораздо более низким сродством, чем рецептор BLT1, и поэтому был назван рецептором LTB4 с низким сродством . Через некоторое время после своего первоначального открытия было показано, что рецептор BLT2 связывается и активируется несколькими другими метаболитами арахидоновой кислоты, один из которых, 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (12-HHT), имеет сродство к нему в 10-100 раз больше, чем LTB4; 12-HHT не может связывать или активировать рецепторы BLT1. Хотя рецепторы BLT2 обладают некоторыми действиями, аналогичными рецепторам BLT1, они обладают другими действиями, которые явно противоположны действиям BLT1 в регулировании воспаления и аллергических реакций; Рецепторы BLT2 также имеют действия, выходящие за рамки рецепторов BLT1. Лабораторные, животные и другие доклинические исследования показывают, что рецепторы BLT2 могут участвовать не только в воспалении и аллергии, но и в раке человека.

• 1 Функция
• 2 Гены
• 3 Механизм действия
• 4 Распределение в тканях
• 5 Лиганды
• 6 Мыши с нокаутом Btr2
• 7 Трансгенные мыши Bltr2
• 8 Виды деятельности и клиническое значение
  • 8.1 Аллергическое заболевание дыхательных путей
  • 8.2 Воспаление
  • 8.3 Рак
    • 8.3.1 Рак предстательной железы
    • 8.3.2 Одинарный рак мочевого пузыря
    • 8.3.3 Рак груди
    • 8.3.4 Рак яичников
    • 8.3.5 Рак поджелудочной железы
    • 8.3.6 Рак толстой кишки
    • 8.3.7 Рак пищевода
  • 8.4 Другие виды деятельности
• 9 Антагонист
• 10 См. Также
• 11 Ссылки
• 12 Дополнительная литература
• 13 Внешние ссылки

BLT2 - это рецептор клеточной поверхности, который функционирует, распознавая, связывая и опосредуя ответы на определенный набор мессенджеров. молекул или лигандов. Эти лиганды-мессенджеры представляют собой любой из ряда структурно различных метаболитов арахидоновой кислоты, вырабатываемых и высвобождаемых соседними клетками, чтобы действовать как паракринные сигналы для координации ответов между клетками или аутокринные сигналов для модуляции ответов их родительских клеток.

Через несколько лет после их идентификации рецептор лейкотриена B4 (LTB4), названный BLT1 или BLTR1 и кодируемый Ген LTB4R1, Шимицу и его коллеги идентифицировали второй рецептор LTB4, BLT2 или BLTR2, кодируемый геном LTB4R2. LTBR1 и LTBR2 кодируют белки с 45% идентичностью аминокислот, которые принадлежат к суперсемейству G-белковых рецепторов. Два гена образуют кластер на хромосоме 14 человека и мыши; у людей, но не у мышей, этот кластер имеет очень необычную конфигурацию: открытая рамка считывания LTBR2 перекрывает промотор (генетика) и 5 'нетранслируемую область LTBR1.. Значение этого совпадения неизвестно. Обезьяны, крысы и собаки также экспрессируют LTB4R2 ортологи.

Два BLT2-подобных рецептора, Blt2a и Blt2b, с 49% идентичностью аминокислот друг другу и 34% и 29%, соответственно, аминокислотами. идентичности человеческому BLT2 были клонированы из эмбрионов рыбок данио. Последняя цитата представляет собой филогенетическое древо аминокислотной взаимосвязи этих двух рецепторов, а также рецепторов людей, обезьян, собак, крыс и мышей друг с другом.

Рецепторы BLT2, подобные рецепторам BLT1, представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, которые при связывании с лигандом активируют G-белки которые содержат либо альфа-субъединицу Gi и, следовательно, ингибируются коклюшным токсином, либо альфа-субъединицей Gq и, следовательно, не ингибируются коклюшным токсином. (Чувствительность к коклюшному токсину - это импортированный тест на связывание рецепторов G-белков.) Рецепторы BLT2 стимулируют клетки к временно повышенным концентрациям ионов кальция в цитозоле, тем самым активируя активируемые кальцием внутриклеточные сигнальные молекулы; он также стимулирует клетки к активации киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERKs), протеинкиназы B (также известной как Akt), c-Jun N-концевых киназ (JNKs), киназа Януса (JAK) - белок STAT (т.е. преобразователь сигнала и активатор транскрипции, НАДФН-оксидаза (NOX) и пути NF-κB Один из известных путей активации клеток включает активацию NOX2 или NOX1 рецептором BLT2 с последующим образованием активных форм кислорода, которые, в свою очередь, активируют функцию индуцирования транскрипции NF-κB.

Рецептор BLT2 человека экспрессируется в широком диапазоне тканей, включая селезенку, лейкоциты крови, печень, яичник, поджелудочную железу, сердце, предстательную железу, яички, тонкий кишечник, почки, легкие, толстую кишку, тимус, мышцы, и плацента; это контрастирует с рецептором BLT1, который, по-видимому, имеет более ограниченный паттерн экспрессии, включая в основном лейкоциты и лимфоциты циркулирующей крови. Рецептор Blt2 мыши также демонстрирует более ограниченный характер распределения, чем рецептор BLT2 человека, демонстрируя заметную экспрессию в тонком кишечнике и коже и низкую экспрессию в толстой кишке и селезенке.

Первоначально определяемые как рецептор с низким сродством к 5-липоксигеназе, продукту метаболизма арахидоновой кислоты, LTB4, BLT2 связывается и активируется не только LTB4, но также циклогеназой - тромбоксансинтазой ферментный путь метаболизма арахидоновой кислоты, 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (12-HHT), а также три продукта пути 12-липоксигеназы метаболизма арахидоновой кислоты, 12 (S) - HETE, 12 (S) -HpETE и 12 (R) -HETE (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, членом пути 15-липоксигеназы метаболизма арахидоновой кислоты, 15 (S) -HETE (см. 15-гидроксикозатетраеновая кислота ) и другим членом семейства LTB4 метаболитов арахидоновой кислоты, 20-гидрокси-LTB4; относительные аффинности связывания рецептора BLT2 этих 7 метаболитов составляют ~ 1000, 100, 10, 10, 3, 3 и 1, соответственно. Таким образом, самый недавно открытый лиганд, 12-HHT, который не связывается с рецепторами BLT1, демонстрирует самое высокое сродство из всех протестированных лигандов к рецепторам BLT2. Напротив, среди этих 7 лигандов BLT1 связывается и активируется только LTB4 и 20-гидрокси-LTB4.

Два BLT4-подобных рецептора у рыбок данио, Blt2a и Blt2b, при трансфекции в клетки яичников китайского хомячка опосредуют повышение цитозольных кальциевых ответов как на 12-HHT, так и на LTB4 с 12-HHT будучи примерно в 500–1000 раз сильнее LTB4 при этом; 12-HHT неактивен в этом анализе в клетках яичника китайского хомячка, экспрессирующих рецептор-1 LTB4 рыбок данио (Blt1). Таким образом, рецептор BLT1 проявляет исключительную специфичность, связывая 5 (S), 12 (R) -дигидрокси-6Z, 8E, 10E, 14Z-эйкозатетраеновую кислоту (т.е. LTB4), но не 12 (S) или 6Z изомеры LTB4, тогда как рецептор BLT2 проявляет паттерн связывания, который включает стереоизомеры S и R , метаболиты ацидоновой кислоты, состоящие из 17 и 20 атомов углерода, и метаболиты с гидроксильным остатком в 5, 12 или 15 положении. Шаблон связывания BLT2 можно рассматривать только как беспорядочный. Этот беспорядочный характер связывания усложняет определение того, какой метаболит арахидоновой кислоты и какой метаболит-образующая оксигеназа (т. Е. Циклооксигеназа или липоксигеназа) ответственны за любой данный BLT2-зависимый ответ. Эти определения часто имеют решающее значение для определения полных механизмов, участвующих, а также средств для ингибирования или стимулирования функций BLT2.

Основываясь на довольно больших структурных различиях в известных лигандах рецептора BLT2, могут быть другие, еще не определенные лиганды, которые связываются с этим рецептором и активируют его. Например, рецептор формилпептида 2 (рецептор FPL2) изначально предполагалось, что он является вторым рецептором с ~ 70% аминокислотной идентичностью с рецептором формилпептида 1 (рецептор FPL1). Оба типа рецепторов связываются и активируются серией формилированных олигопептидов хемотаксических факторов, но рецептор FLP2, по-видимому, является беспорядочным рецептором, так как он также связывается и активируется липоксинами и резолвины, а также различные полипептиды и белки. Рецептор FLP2, по-видимому, участвует в основном в подавлении и разрешении воспалительных реакций, действия, которые, по-видимому, диаметрально противоположны провоспалительному действию рецепторов FLP1.

Экспрессия рецепторов Blt2 у мышей, по-видимому, ограничена меньшим количеством тканей, чем рецептор BLT2 у людей; Blt1 сильно экспрессируется только в тонком кишечнике и коже мышей. Поэтому исследования на мышах с нокаутом LTB4R2 могут выявить более ограниченную роль рецептора BLT2, чем у людей.

Мыши с нокаутом рецептора BLT2 демонстрируют ослабленную вызванную овальным пузырем аллергическую эозинофилию дыхательных путей и содержание интерлейкина 13 (IL-13) в их бронхоальвеолярном лаваже жидкости по сравнению с диким мыши типа и CD4-положительные Т-клетки, выделенные от мышей с нокаутом, показали снижение продукции IL-13, но не было изменений в ответе бронхоспазма на овальбумин у этих мышей. Лиганд (ы) рецептора BLT2 и метаболический путь (ы), продуцирующий этот лиганд (ы), не были идентифицированы. Эти результаты показывают, что рецептор Blt2 действует, способствуя воспалению на основе эозинофилов, которое сопровождает и может способствовать аллергическому заболеванию легких; этот эффект может быть частично связан с его способностью снижать выработку проаллергического цитокина, IL-13; рецептор, по-видимому, не отвечает за вызванный аллергеном бронхоспазм. Рецептор BLT2 может играть аналогичную роль при аллергических заболеваниях человека, таких как астма.

В ответ на пероральное введение возбудителя воспаления -индуктора декстрана сульфата натрия, нокаут рецептора Blt2 мыши по сравнению с мышами дикого типа или мышами с нокаутом по рецептору Blt1 демонстрировали: a) более тяжелое воспаление колита и потерю веса тела; б) повышенная экспрессия мРНК провоспалительных цитокинов интерферон-γ, IL1B и интерлейкин 6, два провоспалительных хемокины, а именно хемокиновый лиганд 9 (также называемый хемокиновый лиганд 10 ) и хемокин 19 (CCL19 ), и металлопротеиназы -3, - 10, и -13 в воспаленных тканях толстой кишки; c) усиленное накопление макрофагов, продуцирующих интерферон, в пораженных тканях толстой кишки; г) повышенное фосфорилирование преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (т.е. STAT3 ) в криптах пораженной ткани толстой кишки; и e) снижение целостности слизистой оболочки толстой кишки и барьерной функции, как было установлено на основании результатов исследований in vitro воздействия экспрессии рецептора BLT2 на утечку FITC-декстрана в клетки почки собаки Madin-Darby II. Эти результаты предполагают, что рецепторы Blt2 обычно действуют, подавляя воспаление толстой кишки у мышей; исходя из его массового содержания в пораженных тканях толстой кишки, 12-HHT, по-видимому, частично отвечает за поддержание этой функции за счет стимуляции рецепторов Blt2. Аналогичная роль оси 12-HHT-BLT2 может иметь место у людей и иметь отношение к таким заболеваниям, как язвенный колит и болезнь Крона.

Нокаут гена LTB4R1 обеспечивает полную защиту от воспаления сустава. на мышиной модели ревматоидного артрита (артрита, индуцированного коллагеном); двойной нокаут LTB4R1 snf генов LTB4R2 не изменял полной защиты, обеспечиваемой нокаутом LTB4R1. Дальнейшие доказательства роли BLT2 в артрите были получены на модели артрита с переносом сыворотки, где потеря BLT2 приводила к ослаблению воспаления и повреждению суставов.

Таким образом, доступные на сегодняшний день нокаут-исследования приписывают рецепторам BLT2 защитные свойства. роль в подавлении определенных аллергических и воспалительных реакций; эта роль контрастирует с назначением рецепторов BLT1 как способствующих обоим этим типам ответов. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, защищают ли рецепторы BLT2 от других аллергических и воспалительных реакций и действуют ли они аналогичным образом у людей.

Сверхэкспрессия рецепторов BLT2 у трансгенных мышей Bltr2 усиливает способность подкожно введенных LTB4 и 12-HETE стимулировать образование новых кровеносных сосудов в коже. Исследования показывают, что действие обоих лигандов опосредовано рецепторами Blt2 и что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулировал экспрессию BLT2 и продукцию 12-HETE в эндотелиальных клетках пупочной вены человека ( HUVEC), и что нокдаун рецептора BLT2 или 12-липоксигеназы ингибировал VEGF-индуцированный ангиогенез в анализах in vitro. Эти результаты предполагают, что рецепторы BLT2 играют критическую роль в развитии VEGF-индуцированной неоваскуляризации и представляют особый интерес для роли рецепторов BLT2 в росте и распространении рака и в воспалении (см. Ниже).

Аллергическое заболевание дыхательных путей

Костный мозг мыши тучные клетки и человеческие эозинофилы in vitro обнаруживают хемотаксис ответы на 12-HHT. Поскольку оба типа клеток участвуют в аллергических реакциях, это предполагает, что рецепторы BLT2 могут вносить вклад в аллергические реакции у мышей и людей. Однако на мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей, вызванного овальбумином: a) 12-HHT и сопутствующие ему метаболиты циклооксигеназы, простагландин E2 и простагландин D2, но ни один из 12 других метаболитов липоксигеназы или циклооксигеназы не показал статистически значимого увеличения уровней жидкости в бронхоальвеолярном лаваже после интратрахеального введения овальбумина; b) только 12-HHT из отслеживаемых лигандов, активирующих рецептор BLT2 (т.е. LTB4, 12 (S) стереоизомер 12-HETE и 15 (S) -HETE) поднялся до уровня, способного активировать рецепторы BLT2; и c) BLT2 нокаут-мыши проявляли значительно усиленный ответ на провокацию овалабумином. Это исследование также показало, что экспрессия рецепторов BLT2 была значительно снижена в CD4 + Т-клетках (которые, как известно, опосредуют аллергические реакции), взятых у астматиков, по сравнению с контрольными людьми, не страдающими астмой. Таким образом, рецепторы BLT2 подавляют аллергические заболевания дыхательных путей у мышей и могут действовать аналогичным образом у людей. Эти исследования также позволяют предположить, что рецепторы BLT2 играют подавляющую функцию при других аллергических заболеваниях.

Воспаление

Высокоаффинный агонист рецептора BLT2, 12-HHT, стимулирует хемотаксические реакции in vitro в человеческих нейтрофилах, что позволяет предположить, что этот рецептор, подобно рецепторам BLT1, вносит свой вклад к воспалению за счет привлечения нейтрофилов циркулирующей крови к пораженным участкам ткани. Другие исследования, однако, показывают, что роль рецепторов BLT2 в воспалении направлена ​​на другие типы клеток, кроме нейтрофилов, и очень сильно отличается от роли рецепторов BLT1. Иммортализованные клетки кожи кератиноцитов HaCaT реагируют на ультрафиолетовое излучение B (UVB), генерируя токсичные активные формы кислорода, которые, в свою очередь, запускают клетки стать апоптозом и в конце концов умереть. Этот ответ зависит от рецептора BLT2, поскольку а) местная обработка кожи мыши антагонистом рецептора BLT2, LY255283, защищает от апоптоза, индуцированного УФ-излучением; b) трансгенные мыши со сверхэкспрессией BLT2 демонстрируют более обширный апоптоз кожи в ответ на облучение UVB, чем мыши дикого типа ; и c) 12-HHT ингибирует синтез клетками HaCaT провоспалительного медиатора, интерлейкина-6 (IL-6), в ответ на излучение UVB. Кроме того, мыши с нокаутом рецептора BLT2 вызывают более тяжелую воспалительную реакцию кишечника на сульфат натрия, чем у мышей дикого типа или мышей с нокаутом рецептора BLT1 (см. Исследования с нокаутом). Таким образом, рецепторы BLT2, по-видимому, ответственны за подавление воспаления кожи, вызванного УФ-В, и, в отличие от рецепторов BLT1, препятствуют развитию и, таким образом, снижают тяжесть экспериментального колита у мышей.

Рак

Подсемейство Ras из малых GTPases функционирует как белки передачи сигнала, передавая присутствие внеклеточных стимулов в индуцирование экспрессии генов, которые регулируют клеточную выживаемость, пролиферацию, дифференциацию, присоединение к внеклеточному матриксу и подвижность, а также факторов, которые высвобождаются для содействия образованию новых кровеносных сосудов (т.е. неоваскуляризация ) и изменить внеклеточный матрикс; три члена этого подсемейства, KRAS, NRAS (т.е. гомолог вирусного онкогена RAS нейробластомы ) и HRAS, развивают точечные мутации в становятся онкогенами, которые вызывают рост и распространение примерно 20% всех видов рака у человека. Самые высокие уровни мутаций Ras обнаружены в аденокарциноме поджелудочной железы (90%), толстой кишки (50%) и легких (30%) (Bos, 1989).

Расовые онкогены могут стимулировать метаболизм арахидоновой кислоты: а) HRAS в линии эпителиальных клеток кишечника крысы и KRAS в линии эпителиальных клеток легких крыс повышают экспрессию COX2 и простгландина синтез; b) HRAS индуцирует 12-липоксигеназу в клетках эпидермоидной карциномы человека A431 ; и c) HRAS стимулирует экспрессию 5-липоксигеназы, белка, активирующего 5-липоксигеназу, рецепторов LTB4 и BLT2 Rat2 и клеточных линий крысы фибробластов, тем самым повышение опухолевой способности последней линии клеток у бестимусных мышей. Эти исследования показывают, что метаболиты циклооксигеназы, 5-липоксигеназы и 12-липоксигеназы, то есть 12-HHT, LTB4 и 12-HTE, соответственно, могут действовать через рецепторы BLT2, способствуя росту и распространению инициированного рака и / или онкогенный Ras и, возможно, другие онкогены. Это подтверждается данными о том, что BLT2 аномально экспрессируется при многих раковых заболеваниях человека, которые одновременно избыточно экспрессируют эти пути метаболизма арахидоновой кислоты, а именно, фолликулярная аденома щитовидной железы, почечно-клеточная карцинома, мочевой пузырь Переходно-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома пищевода , аденокарцинома толстой кишки, серозная цистаденокарцинома типа рака яичников и рак шейки матки. Другие исследования показали причастность BLT2 к этим и другим типам рака следующим образом.

Рак простаты

12-HHT стимулирует клеточную линию PC3 человека рака простаты для активации нескольких сигналов, способствующих росту и / или выживанию пути, включая протеинкиназу B, фосфоинозитид-3-киназу, протеинкиназу C, протоонкоген тирозин-протеинкиназу Src и ( путем индукции протеолитического расщепления и высвобождения лиганда для рецептора эпидермального фактора роста [EGFR] рецептора из HB-EGF ), EGFR. При отделении от поверхностей культивируемые незлокачественные клетки рака предстательной железы PWR-1E и PC3 погибают, вступая в суицидальные апоптозные пути, и эта реакция называется аноикис. Это сопровождается повышенной экспрессией рецепторов BLT2, активацией НАДФН-оксидазы (NOX), увеличением NOX-опосредованной продукции активных форм кислорода (ROS) и активацией ROS-индуцированной фактор транскрипции, способствующий выживанию, NF-κB. Эктопическая экспрессия и стимуляция рецепторов BLT2 12 (S) -HETE или синтетическим агонистом рецептора BLT2, CAY-10583, ингибирует, тогда как нокдаун гена с помощью мРНК интерференция или фармакологическое ингибирование LY255283 усиливает аноикис ответ этих клеток на отрыв поверхности. В отличие от клеток PC-3, LNCaP и CWR22rv-1 клеточные линии рака простаты человека требуют экзогенного андрогена для их выживания; это имитирует андрогенную зависимость, проявляемую большинством видов рака простаты человека на ранних, нелеченных стадиях. Обе клеточные линии сверхэкспрессируют рецепторы BLT2 по сравнению с незлокачественной клеточной линией предстательной железы человека PWR-1E. Обработка антагонистом рецептора BLT2, Ly255283, вызвала апоптоз обеих клеточных линий; кроме того, нокдаун рецептора BLT2 с использованием интерференционной мРНК вызывал апоптоз клеток LNCaP, но не PWR-1E. Эффект появляется из-за потери BLT2-индуцированного образования NOX4, последующей активации NF-κB, вызванной реактивными формами кислорода, и стимулированной NF-κB экспрессии рецепторов андрогенов. 12-HETE также увеличивает выживаемость клеток PC-3, помогая поддерживать высокие уровни фосфорилированного Rb белка ретинобластомы, эффект, который снижает способность белка ретинобластомы ингибировать синтез ДНК и тем самым деление клеток. Наконец, 12-липоксигеназа сверхэкспрессируется, и масса 12-HETE намного выше при раке простаты человека, чем прилегающая нормальная ткань простаты; Эти данные свидетельствуют о том, что рецепторы BLT2 действуют, способствуя выживанию, росту и распространению рака простаты человека. Остается неясным, какие из его лигандов 12-HHT, LTB4 и / или 12-HETE опосредуют активацию рецептора BLT2 при заболевании человека.

Одинарный рак мочевого пузыря

LTB4 и 12 (S) -HETE стимулируют инвазию в анализе инвазии матригеля in vitro в высокозлокачественные клетки однолистного рака мочевого пузыря человека 253 J-BV; их активность в этом анализе полностью ингибируется фармакологическим ингибированием или нокдауном siRNA рецепторов BLT2. Экспрессия 5-липоксигеназы, протеина, активирующего 5-липоксигеназу, 12-липоксигеназы (ферменты, синтезирующие LTB4 и 12 (S) -HETE, соответственно), а также LTB4 и 12 (S) -HETE были существенно ниже. повышен в этих клетках. Предварительная обработка этих клеток ингибитором рецептов BLT2 снижала их опухолевую способность после инъекции мышам; внутрибрюшинные инъекции LY255283 мышам также снижали способность клеток образовывать метастазы после инъекции в мочевой пузырь. Наконец, белок рецептора BLT2 был сверхэкспрессирован злокачественными тканями рака мочевого пузыря человека, и это выражение было положительно связано с серьезностью этого рака. Действие рецепторов BLT2, аналогичное их действию на клетки рака простаты, по-видимому, включает активацию рецепторами NOX, активных форм кислорода, пути NK-κB. Эти результаты предполагают, что рецепторы BLT2 вносят вклад в агрессивность и прогрессирование рака мочевого пузыря человека.

Рак груди

По сравнению с незлокачественными и иммортализованными, но незлокачественными клеточными линиями рака груди человека, MCF-7, ZR-75-1, T47-D, MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB-453 и линии клеток рака груди человека (см. список линий клеток рака груди ) сверхэкспрессируют мРНК и белок BLT2, но демонстрируют относительно низкую экспрессию мРНК BLT1; обработка злокачественных, но не незлокачественных клеток антагонистом BLT2, LY255283, но не антагонистом BLT1, U75302, блокировала пролиферацию клеток в культуре. LY255283 одновременно вызывал апоптоз рецептора эстрогена MDA-MB-468 и MDA-MB-453, но не рецептора эстрогена MCF-7 и T47-D злокачественные клетки. Поскольку LY255283 также ингибирует рецептор BLT1, ингибирующее апоптоз действие рецепторов BLT2 было также продемонстрировано путем демонстрации того, что siRNA -индуцированный переходный нокдаун гена рецепторов BLT2 вызывает апоптоз в Линия клеток MDA-MB-468. Рецепторы BLT2 связаны с активацией НАДФН-оксидазы, NOX1 (синтезатора аниона супероксида, который представляет собой активные формы кислорода, которые, при чрезмерном производстве вызывает гибель клеток и повреждение тканей); сопутствующее увеличение производства активных форм кислорода и активация NF-κB, по-видимому, ответственны за эти зависимые от рецептора BLT-2 эффекты. Липополисахарид (т.е. эндотоксин ) стимулирует клетки MDA-MB-231 и MDA-MB-435 для повышения их инвазивности, как было определено с помощью анализов камеры инвазии Matrigel in vitro; этот эффект возникает из-за его способности индуцировать сверхэкспрессию рецепторов BLT2, ферментов, которые продуцируют LTB4 и 12 (S) -HETE, и ключевых метаболитов этих ферментов, LTB4 и 12 (S) -HETE; кроме того, в последнем случае связывание последних метаболитов с клетками, сверхэкспрессирующими рецепторы BLT2, приводит к активации NF-κB. Эти результаты показывают, что взаимодействие 12-HETE / BLT2 снижает выживаемость культивируемых клеток молочной железы человека за счет стимуляции выработки активных форм кислорода и активации NF-κB.

Эпителиально-мезенхимальный переход, процесс, при котором эпителиальные клетки принимают мезенхимальный фенотип, предполагается, что он происходит в подмножестве клеток в различных раковых тканях, чтобы способствовать их перемещению из очага опухоли в кровеносные и лимфатические сосуды и тем самым формировать отдаленные метастазы. Рак груди человека часто экспрессируется и, по-видимому, стимулируется белками Ras (см. канцерогенез и подсемейство Ras ). Вынужденная экспрессия онкогенного Ras в культивируемых клетках рака молочной железы человека заметно повышает регуляцию рецепторов BLT2, и эта повышающая регуляция, по-видимому, важна для способности трансформирующего фактора роста бета в этих клетках способствовать эпителиально-мезенхимальному переходу; Рецепторы BLT2 в этих клетках, по-видимому, стимулируют выработку активных форм кислорода и активацию NF-κB и, таким образом, могут способствовать метастатической способности рака груди.

Поскольку рецепторы BLT2 значительно увеличены в тканях рака груди человека по сравнению с Что касается незлокачественной ткани молочной железы, то указанные исследования, взятые вместе, показывают, что рецепторы BLT2 способствуют злокачественному росту, инвазивности, метастазированию и, возможно, устойчивости к противораковым лекарствам не только культивируемых клеток рака молочной железы человека, но также и рака молочной железы человека.

Рак яичников

По сравнению с клетками рака яичников человека CAOV-3, клетки рака яичников человека SKOV-3 и CAOV-3 сверх экспрессируют рецепторы BLT4, метаболизирующие ферменты LTB4 и 12-HETE, два ключевых метаболиты этих ферментов, LTB4 и 12-HETE, а также активированный STAT3 также гораздо более инвазивны в моделях на животных. Ингибирование рецепторов BLT2 с помощью LY255283, но не рецепторов BLT1 с помощью U75302, и подавление рецепторов BLT2 обработкой миРНК снижало экспрессию NOX4 (т.е. НАДФН-оксидаза 4, реактивная форма кислорода, производимая этим ферментом, активировала STAT3, фермент, способствующий инвазии, MMP 2, и инвазивность in vitro (анализ инвазии Matrigel) клеток SKOV-3 и CAOV-3. LY255283 также ингибировал метастазирование в брюшину интра- Клетки SKOV-3, введенные перитонеально, у бестимусных мышей. Эти исследования показывают, что стимуляция рецепторов BLT4 с помощью LTB4 и / или 12-HETE осуществляется через путь NOX4-реактивных форм кислорода - STAT-3-MMP2, способствуя метастазированию SKOV-3. и раковые клетки CAOV-3 у мышей, и могут действовать аналогичным образом, способствуя метастазированию при раке яичников человека.

Рак поджелудочной железы

Было обнаружено, что белок рецептора BLT2 и мРНК значительно повышены в интраэпителиальных клетках поджелудочной железы на поздней стадии у человека. новообразования в первичных участках поджелудочной железы как w ell как в лимфатический узел метастазы места; мРНК для BLT1 также была повышена в этих тканях, но в ~ 5 раз большей степени. МРНК обоих рецепторов также экспрессировалась в широком диапазоне клеточных линий рака поджелудочной железы человека с мРНК рецептора BLT1 ~ 2 раза большей, чем у BLT2. Стабильная сверхэкспрессия BLT2 в линиях клеток рака поджелудочной железы человека AsPC-1, Colo357 и PANC-1 увеличивала скорость роста этих клеток in vitro; специфические агонисты BLT2 также стимулировали рост клеток Colo367 и Panc-1. Рецепторы BLT2 опосредуют миграцию клеток Panc-1 in vitro. Эти результаты позволяют предположить, что рецепторы BLT2 могут способствовать злокачественному росту и метастазированию рака поджелудочной железы человека.

Рак толстой кишки

Пролиферация Caco-2 клеток эпителиальной колоректальной аденокарциномы человека в культуре стимулировалась 12-HETE и подавлялась несколько селективным ингибитором 12-липоксигеназы, байкалеин ; Стимулирующий эффект 12-HETE появился из-за его взаимодействия с рецепторами BLT2 на основе эффектов фармакологических ингибиторов.

Рак пищевода

Пищевод плоскоклеточный рак сверхэкспрессирует рецепторы BLT2.

Другие виды деятельности

Рецептор BLT2 опосредует поведение зудящего царапания, вызванное внутрикожной инъекцией 12-HETE у мышей.

LY255283 был представлен как «селективный» антагонист рецептора BLT2. Однако это соединение также является агонистом рецептора BLT1 и поэтому не может использоваться для различения этих двух типов рецепторов. In all of the studies using LY255283 quoted above, other methods, such as siRNA knockdown, were used in conjunction with LY255283 to identify BLT2-dependency. Currently, there are no reports on selective BLT2 receptor antagonists.

• Eicosanoid receptor
• 12-Hydroxyheptadecatrienoic acid
• 12-Hydroxyeicosatetraenoic acid
• 15-Hydroxyicosatetraenoic acid

• LTB4R2+protein,+human at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Receptors,+Leukotriene+B4 at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.

.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте