Точечная мутация

редактировать
Замена, вставка или удаление одного нуклеотида ДНК или РНК Иллюстрация трех типов точечных мутаций в кодоне. Схема одноцепочечной молекулы РНК, иллюстрирующая серию трехосновных кодонов. Каждый кодон из трех- нуклеотидов соответствует аминокислоте при трансляции в белок. Когда один из этих кодонов изменяется посредством точечной мутации, соответствующая аминокислота белка изменяется. Точечная мутация от A до G обнаружена секвенированием по Сэнгеру

A точечная мутация или замена представляет собой генетическую мутацию, при которой одно нуклеотидное основание изменено, вставлено или удалено из последовательности ДНК или РНК генома организма. Точечные мутации оказывают множество эффектов на последующий белковый продукт - последствия, которые умеренно предсказуемы в зависимости от специфики мутации. Эти последствия могут варьироваться от отсутствия эффекта (например, синонимичные мутации ) до вредных эффектов (например, мутации со сдвигом рамки ) в отношении продукции, состава и функции белка.

Содержание

  • 1 Причины
  • 2 Категоризация
    • 2.1 Классификация переходов / трансверсий
    • 2.2 Функциональная категоризация
    • 2.3 Вставки и делеции одной пары оснований
  • 3 Общие последствия
  • 4 Специфические заболевания вызванные точечными мутациями
    • 4.1 Рак
    • 4.2 Нейрофиброматоз
    • 4.3 Серповидно-клеточная анемия
    • 4.4 Болезнь Тея – Сакса
    • 4.5 Цветовая слепота
  • 5 Точечная мутация, индуцированная повторением
    • 5.1 Механизм
    • 5.2 Последствия
    • 5.3 Использование в молекулярной биологии
  • 6 История
  • 7 См. Также
  • 8 Ссылки
  • 9 Внешние ссылки

Причины

Обычно имеют место точечные мутации во время репликации ДНК. Репликация ДНК происходит, когда одна двухцепочечная молекула ДНК создает две одиночные цепи ДНК, каждая из которых является матрицей для создания комплементарной цепи. Единственная точечная мутация может изменить всю последовательность ДНК. Изменение одного пурина или пиримидина может изменить аминокислоту, которую кодируют нуклеотиды.

Точечные мутации могут возникать в результате спонтанных мутаций, возникающих во время репликации ДНК. Скорость мутации может быть увеличена с помощью мутагенов. Мутагены могут быть физическими, такими как излучение от УФ-лучей, рентгеновских лучей или сильного нагрева, или химическими (молекулы, которые несут пары оснований или нарушают спиральную форму ДНК). Мутагены, связанные с раком, часто изучаются, чтобы узнать о раке и его профилактике.

Точечные мутации могут происходить разными способами. Во-первых, ультрафиолетовый (УФ) свет и высокочастотный свет способны ионизировать электроны, которые, в свою очередь, могут влиять на ДНК. Реактивные молекулы кислорода со свободными радикалами, которые являются побочным продуктом клеточного метаболизма, также могут быть очень вредными для ДНК. Эти реагенты могут приводить как к разрывам одноцепочечной ДНК, так и к разрывам двухцепочечной ДНК. В-третьих, связи в ДНК со временем разрушаются, что создает еще одну проблему для поддержания целостности ДНК на высоком уровне. Также могут быть ошибки репликации, которые приводят к мутациям замены, вставки или удаления.

Категоризация

Переходная / трансверсионная категоризация

Переходы (Альфа) и трансверсии (Бета).

В 1959 году Эрнст Фриз придумал термины " переходы »или« трансверсии »для классификации различных типов точечных мутаций. Переходы представляют собой замену основания пурина другим пурином или замену пиримидина другим пиримидином. Трансверсии - это замена пурина на пиримидин или наоборот. Существует систематическая разница в частоте мутаций для переходов (альфа) и трансверсий (бета). Переходные мутации примерно в десять раз чаще, чем трансверсии.

Функциональная категоризация

бессмысленные мутации включают стоп-прирост и начало-убыток. Стоп-прирост - это мутация, которая приводит к преждевременному завершению кодона (был получен стоп), что сигнализирует об окончании трансляции. Это прерывание вызывает ненормальное укорачивание белка. Количество потерянных аминокислот влияет на функциональность белка и на то, будет ли он вообще функционировать. Стоп-лосс - это мутация в исходном кодоне терминации (стоп-сигнал был потерян), приводящий к аномальному удлинению карбоксильного конца белка. Start-gain создает стартовый кодон AUG перед исходным стартовым сайтом. Если новый AUG находится рядом с исходным стартовым сайтом, в рамке обработанного транскрипта и ниже по течению от сайта связывания рибосомы, его можно использовать для инициации трансляции. Вероятный эффект - добавление дополнительных аминокислот к аминоконцу исходного белка. Мутации со сдвигом рамки также возможны при мутациях start-gain, но обычно не влияют на трансляцию исходного белка. Старт-потеря - это точечная мутация в стартовом кодоне AUG транскрипта, приводящая к снижению или устранению продукции белка.

Миссенс-мутации кодируют другую аминокислоту. Миссенс-мутация изменяет кодон так, что создается другой белок, несинонимичное изменение. Консервативные мутации приводят к замене аминокислот. Однако свойства аминокислоты остаются такими же (например, гидрофобность, гидрофильность и т. Д.). Иногда замена одной аминокислоты в белке не причиняет вреда организму в целом. Большинство белков могут выдерживать одну или две точечные мутации, прежде чем их функция изменится. Неконсервативные мутации приводят к замене аминокислоты, которая имеет свойства, отличные от свойств дикого типа. Белок может потерять свою функцию, что может привести к заболеванию организма. Например, серповидно-клеточная анемия вызвана единственной точечной мутацией (миссенс-мутацией) в бета- гене гемоглобина ген, который преобразует GAG кодон в GUG, который кодирует аминокислоту валин, а не глутаминовую кислоту. Белок также может проявлять «усиление функции» или становиться активированным, например, в случае мутации, изменяющей валин на глутаминовую кислоту в гене BRAF ; это приводит к активации белка RAF, который вызывает неограниченную пролиферативную передачу сигналов в раковых клетках. Это оба примера неконсервативной (миссенс-мутации).

"Тихие" мутации кодируют одну и ту же аминокислоту ("синонимичная замена "). Молчащая мутация не влияет на функционирование белка . Один нуклеотид может измениться, но новый кодон определяет ту же аминокислоту, в результате чего получается немутантный белок. Этот тип изменения называется синонимичным изменением, поскольку старый и новый кодон кодируются для одной и той же аминокислоты. Это возможно, потому что 64 кодона определяют только 20 аминокислот. Однако разные кодоны могут приводить к разным уровням экспрессии белка.

Вставки и делеции одной пары оснований

Иногда термин точечная мутация используется для описания вставок или делеций единственная пара оснований (которая оказывает более неблагоприятное воздействие на синтезируемый белок из-за того, что нуклеотиды все еще читаются в триплетах, но в разных рамках: мутация, называемая мутацией сдвига рамки считывания ).

Общие последствия

Точечные мутации, которые происходят в некодирующих последовательностях, чаще всего не имеют последствий, хотя бывают исключения.Если мутированная пара оснований находится в последовательности промотора гена, то экспрессия гена может измениться. Кроме того, если мутация происходит в сайте сплайсинга интрона, это может помешать правильному сплайсингу транскрибированной пре-мРНК.

. Изменяя только одну аминокислоту, все пептид может измениться, тем самым изменив весь белок. Новый белок называется a. Если t Если исходный белок функционирует в клеточном воспроизводстве, то эта единичная мутация может изменить весь процесс клеточного воспроизводства для этого организма.

Точка мутации зародышевой линии может привести как к полезным, так и к вредным признакам или заболеваниям. Это приводит к адаптации в зависимости от среды, в которой живет организм. Выгодная мутация может создать преимущество для этого организма и привести к передаче признака из поколения в поколение, улучшая и принося пользу всему населению. Научная теория эволюции во многом зависит от точечных мутаций в клетках. Теория объясняет разнообразие и историю живых организмов на Земле. Что касается точечных мутаций, в нем говорится, что полезные мутации позволяют организму развиваться и воспроизводиться, тем самым передавая его позитивно затронутые мутировавшие гены следующему поколению. С другой стороны, вредные мутации приводят к гибели организма или снижению вероятности его воспроизводства в результате явления, известного как естественный отбор.

. Мутации могут иметь различные краткосрочные и долгосрочные эффекты. Меньшие из них означали бы остановку клеточного цикла во многих точках. Это означает, что кодон, кодирующий аминокислоту глицин, может быть изменен на стоп-кодон, в результате чего белки, которые должны были быть произведены, деформируются и не могут выполнять свои намеченные задачи. Поскольку мутации могут влиять на ДНК и, следовательно, на хроматин, они могут препятствовать митозу из-за отсутствия полной хромосомы. Проблемы также могут возникать во время процессов транскрипции и репликации ДНК. Все это препятствует размножению клетки и, таким образом, приводит к ее гибели. Долгосрочными последствиями могут быть необратимые изменения хромосомы, которые могут привести к мутации. Эти мутации могут быть как полезными, так и вредными. Рак является примером того, как они могут быть вредными.

Другие эффекты точечных мутаций или однонуклеотидных полиморфизмов в ДНК зависят от локализации мутации в гене. Например, если мутация происходит в области гена, ответственного за кодирование, аминокислотная последовательность кодируемого белка может быть изменена, вызывая изменение функции, локализации белка, стабильности белка или белкового комплекса. Было предложено множество методов для прогнозирования воздействия миссенс-мутаций на белки. Алгоритмы машинного обучения обучают свои модели отличать известные мутации, связанные с заболеванием, от нейтральных мутаций, тогда как другие методы не обучают свои модели явным образом, но почти все методы используют эволюционное сохранение, предполагая, что изменения в сохраненных положениях имеют тенденцию быть более опасными. Хотя большинство методов обеспечивают бинарную классификацию эффектов мутаций на повреждающие и доброкачественные, необходим новый уровень аннотации, чтобы предложить объяснение того, почему и как эти мутации повреждают белки.

Более того, если мутация происходит в В области гена, в которой транскрипционный аппарат связывается с белком, мутация может повлиять на связывание факторов транскрипции, поскольку короткие нуклеотидные последовательности, распознаваемые факторами транскрипции, будут изменены. Мутации в этой области могут влиять на эффективность транскрипции гена, что, в свою очередь, может изменять уровни мРНК и, таким образом, уровни белка в целом.

Точечные мутации могут иметь несколько эффектов на поведение и воспроизводство белка в зависимости от того, где мутация происходит в аминокислотной последовательности белка. Если мутация происходит в области гена, ответственного за кодирование белка, аминокислота может быть изменена. Это небольшое изменение в последовательности аминокислот может вызвать изменение функции, активацию белка, означающую, как он связывается с данным ферментом, где белок будет располагаться внутри клетки, или количество свободной энергии, хранящейся в белке..

Если мутация происходит в области гена, где транскрипционный аппарат связывается с белком, мутация может повлиять на способ связывания факторов транскрипции с белком. Механизмы транскрипции связываются с белком через распознавание коротких нуклеотидных последовательностей. Мутация в этой области может изменить эти последовательности и, таким образом, изменить способ связывания факторов транскрипции с белком. Мутации в этой области могут влиять на эффективность транскрипции гена, которая контролирует как уровни мРНК, так и общие уровни белка.

Специфические заболевания, вызванные точечными мутациями

Рак

Точка мутации в нескольких белках-супрессорах опухолей вызывают рак. Например, точечные мутации в аденоматозном полипозе кишечной палочки способствуют онкогенезу. Новый анализ, Быстрый параллельный протеолиз (FASTpp), может помочь в быстром скрининге специфических дефектов стабильности у отдельных онкологических больных.

Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз вызывается точечными мутациями в ген нейрофибромина 1 или нейрофибромина 2.

серповидноклеточная анемия

серповидноклеточная анемия вызвана точечной мутацией в β- глобиновая цепь гемоглобина, в результате чего гидрофильная аминокислота глутаминовая кислота заменяется гидрофобной аминокислотой валином в шестом положении.

Ген β-глобина находится на коротком плече хромосомы 11. Ассоциация двух субъединиц α-глобина дикого типа с двумя субъединицами мутантного β-глобина образует гемоглобин S (HbS). В условиях низкого содержания кислорода (например, на большой высоте) отсутствие полярной аминокислоты в шестом положении β-глобиновой цепи способствует нековалентной полимеризации (агрегации) гемоглобина, которая деформирует эритроциты в форма серпа и снижает их эластичность.

Гемоглобин - это белок, содержащийся в красных кровяных тельцах, который отвечает за транспортировку кислорода по телу. Белок гемоглобина состоит из двух субъединиц: бета-глобинов и альфа-глобинов. Бета-гемоглобин создается из генетической информации о гене HBB или «гемоглобина бета», обнаруженном на хромосоме 11p15.5. Единственная точечная мутация в этой полипептидной цепи, длина которой составляет 147 аминокислот, приводит к заболеванию, известному как серповидноклеточная анемия. Серповидно-клеточная анемия - это аутосомно-рецессивное заболевание, которым страдает 1 из 500 афроамериканцев, и это одно из самых распространенных заболеваний крови в Соединенных Штатах. Однократная замена шестой аминокислоты в бета-глобине, глутаминовой кислоты, на валин приводит к деформации красных кровяных телец. Эти серповидные клетки не могут переносить столько кислорода, сколько нормальные красные кровяные тельца, и они легче захватываются капиллярами, перекрывая кровоснабжение жизненно важных органов. Изменение одного нуклеотида в бета-глобине означает, что даже малейшее усилие со стороны носителя приводит к сильной боли и даже сердечному приступу. Ниже приведена диаграмма, изображающая первые тринадцать аминокислот в нормальной и аномальной полипептидной цепи серповидноклеток.

Последовательность нормального гемоглобина

AUGGUGCACCUGACUCCUGAGGAGAAGUCUGCCGUUACU
STARTVal His Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser Ala Val Thr

Последовательность для серповидноклеточного гемоглобина

AUGGUGCACCUGACUCCUGUGGAGAAGUCUGCCGUUACU
STARTVal His Leu Thr Pro Val Glu Lys Ser Ala Val Thr

Болезнь Тея – Сакса

Причина болезни Тея – Сакса это генетический дефект, который передается от родителей к ребенку. Этот генетический дефект находится в гене HEXA, который находится на хромосоме 15.

Ген HEXA является частью фермента, называемого бета-гексозаминидазой А, который играет важную роль в нервной системе. Этот фермент помогает расщеплять в нервных клетках жирное вещество, называемое ганглиозидом GM2. Мутации в гене HEXA нарушают активность бета-гексозаминидазы A, предотвращая расщепление жирных веществ. В результате жирные вещества накапливаются в головном и спинном мозге до смертельного уровня. Накопление ганглиозида GM2 вызывает прогрессирующее повреждение нервных клеток. Это является причиной признаков и симптомов болезни Тея-Сакса.

Дальтонизм

Люди с дальтонизмом имеют мутации в генах, которые вызывают потерю любого красные или зеленые колбочки, поэтому им трудно различать цвета. В человеческом глазу есть три вида колбочек: красные, зеленые и синие. Теперь исследователи обнаружили, что некоторые люди с генной мутацией, вызывающей дальтонизм, теряют весь набор «цветных» колбочек без изменения четкости их зрения в целом.

Точечная мутация, вызванная повторением

В молекулярной биологии, точечная мутация, индуцированная повторами или RIP, представляет собой процесс, при котором ДНК накапливает G :C в A :T переход мутации. Геномные данные указывают на то, что RIP встречается или имел место у различных грибов, в то время как экспериментальные данные показывают, что RIP активен в Neurospora crassa, Podospora anserina, Magnaporthe grisea, Leptosphaeria maculans, Gibberella zeae и Nectria haematococca. В Neurospora crassa последовательности, мутированные с помощью RIP, часто метилированы de novo.

RIP возникает во время половой стадии в гаплоидных ядрах после оплодотворения, но до мейотической репликации ДНК. В Neurospora crassa, повторяющиеся последовательности длиной не менее 400 пар оснований уязвимы для RIP. Повторы с идентичностью до 80% нуклеотидов также могут быть объектом RIP. Хотя точный механизм распознавания повторов и мутагенеза плохо изучены, RIP приводит к повторяющимся последовательностям, претерпевающим множественные переходные мутации.

Мутации RIP, по-видимому, не ограничиваются повторяющимися последовательностями. Действительно, например, у фитопатогенного гриба L. maculans мутации RIP обнаруживаются в областях с единичными копиями, примыкающих к повторяющимся элементам. Эти области представляют собой либо некодирующие области, либо гены, кодирующие небольшие секретируемые белки, включая гены авирулентности. Степень RIP в этих единичных копиях была пропорциональна их близости к повторяющимся элементам.

Реп и Кистлер предположили, что присутствие сильно повторяющихся областей, содержащих транспозоны, может способствовать мутации резидентных эффекторных генов. Таким образом, предполагается, что присутствие эффекторных генов в таких областях способствует их адаптации и диверсификации при воздействии сильного давления отбора.

Поскольку традиционно наблюдается, что мутация RIP ограничивается повторяющимися областями, а не областями единичных копий, Fudal et al. al. предположили, что утечка мутации RIP может происходить на относительно коротком расстоянии от повтора, затронутого RIP. Действительно, об этом сообщалось у N. crassa, при этом утечка RIP была обнаружена в последовательностях с единичными копиями, по крайней мере, в 930 п.н. от границы соседних дублированных последовательностей. Выяснение механизма обнаружения повторяющихся последовательностей, ведущих к RIP, может позволить понять, как могут быть затронуты фланкирующие последовательности.

Механизм

RIP вызывает мутации G :C в A :T переход внутри повторов, однако механизм, который обнаруживает повторяющиеся последовательности, неизвестен. RID - единственный известный белок, необходимый для RIP. Это ДНК-метилтрансферазоподобный белок, который при мутации или отключении приводит к потере RIP. Удаление гомолога rid в Aspergillus nidulans, dmtA, приводит к потере фертильности, в то время как удаление гомолога rid в, masc1, приводит к дефектам фертильности и потере метилирования, индуцированного премейотически (MIP).

Последствия

Считается, что RIP превратился в механизм защиты от мобильных элементов, которые напоминают паразитов, вторгаясь и размножаясь в геноме. RIP создает множественные бессмысленные и бессмысленные мутации в кодирующей последовательности. Эта гипермутация G-C в A-T в повторяющихся последовательностях устраняет функциональные генные продукты последовательности (если таковые были вначале). Кроме того, многие из C-несущих нуклеотидов становятся метилированными, что снижает транскрипцию.

Использование в молекулярной биологии

Поскольку RIP настолько эффективен при обнаружении и мутации повторов, грибковые биологи часто используют его в качестве инструмента для мутагенеза. Вторая копия однокопийного гена сначала трансформируется в геном. Затем гриб должен спариваться и пройти свой половой цикл, чтобы активировать механизм RIP. Множество различных мутаций в дублированном гене происходит даже в результате одного случая оплодотворения, так что можно получить инактивированные аллели, обычно вызванные бессмысленными мутациями, а также аллели, содержащие миссенс-мутации. 155>

История

Процесс клеточного воспроизводства мейоза был открыт Оскаром Хертвигом в 1876 году. Митоз был обнаружен несколькими годами позже В 1882 году Вальтер Флемминг.

Хертвиг ​​изучил морских ежей и заметил, что каждое яйцо содержало одно ядро ​​до оплодотворения и два ядра после него. Это открытие доказало, что один сперматозоид может оплодотворить яйцеклетку, и, следовательно, доказало процесс мейоза. Германн Фоль продолжил исследование Хертвига, проверив эффекты инъекции нескольких сперматозоидов в яйцеклетку, и обнаружил, что этот процесс не работает более чем с одним сперматозоидом.

Флемминг начал свои исследования деления клеток, начиная с 1868 года. в то время тема клеток становилась все более популярной. К 1873 году Шнайдер уже начал описывать этапы деления клеток. Флемминг продолжал это описание в 1874 и 1875 годах, объясняя шаги более подробно. Он также спорил с выводами Шнайдера о том, что ядро ​​разделилось на стержневидные структуры, предполагая, что ядро ​​фактически разделилось на нити, которые, в свою очередь, разделились. Флемминг пришел к выводу, что клетки реплицируются посредством деления клеток, а точнее - митоза.

Мэтью Мезельсон и Франклин Шталь приписывают открытие репликации ДНК. Уотсон и Крик признали, что структура ДНК действительно указывает на то, что существует некоторая форма процесса репликации. Однако до Уотсона и Крика не было проведено много исследований этого аспекта ДНК. Люди рассматривали все возможные методы определения процесса репликации ДНК, но ни один из них не был успешным до Мезельсона и Шталя. Мезельсон и Шталь ввели тяжелый изотоп в часть ДНК и проследили его распространение. В ходе этого эксперимента Мезельсон и Шталь смогли доказать, что ДНК воспроизводится полуконсервативно.

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Wikimedia Commons имеет медиа относится к точечной мутации.
Последняя правка сделана 2021-06-02 09:15:08
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте