Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Аромазин |
| Другие названия | FCE-24304 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a607006 |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Внутрь |
| Класс препарата | Ингибитор ароматазы ; Антиэстроген |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~ 60% |
| Связывание с белками | 90% |
| Метаболизм | Печень (CYP3A4, альдокеторедуктаза ) |
| Период полувыведения | 24 часов |
| Продолжительность действия | 4–5 дней |
| Экскреция | Моча и кал ~ 1: 1 (в основном метаболиты) |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL <285374001200 CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.171.149  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C20H24O2 |
| Молярная масса | 296,410 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Экземестан, продается под торговой маркой Аромазин среди прочего, это лекарство, используемое для лечения рака груди. Он принадлежит к классу антиэстрогенов, известных как ингибиторы ароматазы. Для роста некоторых видов рака груди требуется эстроген. Эти виды рака имеют рецепторы эстрогена (ER) и называются ER-положительными. Их также можно назвать эстроген-чувствительными, гормонально-чувствительными или гормонально-рецепторными. Ароматаза представляет собой фермент, который синтезирует эстроген. Ингибиторы ароматазы блокируют синтез эстрогена. Это снижает уровень эстрогена и замедляет рост рака.
Экземестан показан для адъювантного лечения женщин в постменопаузе с эстроген-рецептор-положительным раком груди на ранней стадии, которые получали тамоксифен в течение двух-трех лет и были переведены на него для завершения в общей сложности пять лет подряд адъювантной гормональной терапии. Утверждение FDA США было получено в октябре 2005 года.
Экземестан также показан для лечения запущенного рака груди у женщин в постменопаузе, заболевание которых прогрессировало после терапии тамоксифеном.
Для женщин в пременопаузе с гормональными рецепторами– положительный результат рака молочной железы: адъювантное лечение с подавлением функции яичников плюс ингибитор ароматазы экземестан по сравнению с подавлением яичников плюс тамоксифен, представляет собой новый вариант лечения, который снижает риск рецидива. Испытания TEXT и SOFT продемонстрировали улучшение выживаемости без заболевания у пациентов, получавших экземестан и подавление функции яичников, по сравнению с группой, получавшей тамоксифен и подавление яичников. Женщины в пременопаузе, которые получают подавление функции яичников, теперь могут получить пользу от ингибитора ароматазы, класса лекарств, который до сих пор рекомендовался только женщинам в постменопаузе.
Препарат противопоказан в женщин в пременопаузе, в том числе беременных и кормящих женщин.
Наиболее частые побочные эффекты (более 10% пациентов): приливы и потоотделение, которые типичны для дефицита эстрогена, вызванного экземестаном, а также бессонница, головная боль и боль в суставах. Тошнота и утомляемость в основном наблюдаются у пациентов с распространенным раком груди.
Периодическое уменьшение лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получающих ароматизин, особенно у пациентов с уже существующей лимфопенией..
Экземестан имеет андрогенные свойства, аналогичные форместану, и может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как угри и увеличение веса, хотя они, как правило, связаны с сверхтерапевтическими дозами препарата.
Разовые дозы, по крайней мере, до 32-кратного (800 мг), а также непрерывная терапия с 24-кратным (600 мг) обычная суточная доза переносится хорошо. Опасная для жизни передозировка у людей не известна, но только в исследованиях на животных с 2000–4000-кратными дозами (с поправкой на площадь поверхности тела ).
Экземестан метаболизируется ферментом печени CYP3A4. В то время как ингибитор CYP3A4 кетоконазол не оказал существенного влияния на уровни экземестана в клинических испытаниях, сильный индуктор CYP3A4 рифампицин значительно снизил уровни экземестана примерно вдвое (AUC -54%, Cmax -41% для однократной дозы), что потенциально снижает его эффективность. Другие индукторы 3A4, такие как карбамазепин и зверобой, как ожидается, будут иметь аналогичные эффекты. Клиническая значимость этого эффекта не исследовалась.
Эстрогены, вероятно, снижают эффективность экземестана: обычно было бы контрпродуктивно снижение синтез эстрогена в организме с помощью экземестана с последующей заменой эстрогена фармацевтическими препаратами.
Экземестан представляет собой пероральный ингибитор стероидной ароматазы, который используется при ER-положительном раке молочной железы в дополнение к хирургическому вмешательству и / или облучению у женщин в постменопаузе.
Основным источником эстрогена являются яичники у женщин в пременопаузе, в то время как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается путем преобразования андрогенов в эстроген. ферментом ароматазой в периферических тканях (т.е. жировой ткани, такой как ткань груди) и в ряде участков мозга. Эстроген вырабатывается локально за счет действия фермента ароматазы в этих периферических тканях, где он действует локально. Любой циркулирующий эстроген у женщин в постменопаузе, а также у мужчин является результатом того, что эстроген выходит из местного метаболизма и попадает в систему кровообращения.
Экземестан - необратимый стероидный инактиватор ароматазы типа I, структурно связанный с природным субстратом 4-андростендион. Он действует как ложный субстрат для фермента ароматазы и преобразуется в промежуточный продукт, который необратимо связывается с активным участком фермента, вызывая его инактивацию, эффект, также известный как «суицидальное ингибирование ». Будучи структурно подобным ферментам-мишеням, экземестан постоянно связывается с ферментами, предотвращая их превращение андрогенов в эстроген.
Ингибиторы ароматазы типа II, такие как анастрозол и летрозол напротив, они не являются стероидами и действуют, влияя на гем.
ароматазы. Исследование, проведенное на молодых взрослых мужчинах, показало, что степень подавления эстрогена для экземестана варьируется от 35% для эстрадиола (E2) до 70% для эстрона (E1).
| Поколение | Лекарство | Дозировка | % ингибирования | Класс | IC50 |
|---|---|---|---|---|---|
| Первый | Тестолактон | 250 мг 4 раза в день перорально | ? | Тип I | ? |
| 100 мг 3 раза в неделю в / м | ? | ||||
| Роглетимид | 200 мг 2 раза в день перорально. 400 мг 2 раза в день перорально. 800 мг 2 раза в день перорально | 50,6%. 63,5%. 73,8% | Тип II | ? | |
| Аминоглутетимид | 250 мг мг 4 раза / день ро | 90,6% | Тип II | 4500 нМ | |
| Второй | Форместан | 1 25 мг 1 раз в день перорально. 125 мг 2 раза в день перорально. 250 мг 1 раз в день перорально | 72,3%. 70,0%. 57,3% | Тип I | 30 нМ |
| 250 мг 1x / 2 недели im. 500 мг 1x / 2 недели im . 500 мг 1 раз в неделю в / м | 84,8%. 91,9%. 92,5% | ||||
| Фадрозол | 1 мг 1 раз в день перорально . 2 мг 2 раза в день po | 82.4%. 92.6% | Тип II | ? | |
| Третий | Экземестан | 25 мг 1x / день po | 97.9% | Тип I | 15 нМ |
| Анастрозол | 1 мг 1 раз в день po. 10 мг 1x / день po | 96.7–97.3%. 98.1% | Type II | 10 нМ | |
| Летрозол | 0,5 мг 1x / день перорально . 2,5 мг 1 раз в день ро | 98.4%. 98.9%–>99.1% | Тип II | 2,5 нМ | |
| Сноски : = У женщин в постменопаузе. = Тип I: стероидный, необратимый (сайт связывания субстрата ). Тип II: нестероидный, обратимый (связывание и вмешательство в цитохром P450 гем фрагмент ). = В гомогенатах рака груди . Источники: См. Шаблон. | |||||
Экземестан быстро всасывается из кишечника, но испытывает сильный эффект первого прохождения в печени. Самые высокие концентрации в плазме крови достигаются через 1,2 часа у пациентов с раком груди и через 2,9 часа у здоровых людей. Максимальное ингибирование ароматазы происходит через два-три дня. 90% абсорбированного вещества связано с белками плазмы. Фермент печени CYP3A4 окисляет группу метилиден в положении 6, а группа 17- кето (в пятичленном кольце) восстанавливается на альдокеторедуктазы в спирт. Из полученных метаболитов 40% выводится с мочой и 40% с калом в течение недели. На исходное вещество приходится только 1% выведения с мочой. Конечный период полураспада составляет 24 часа.
4-Андростендион для сравнения Экземестан химически известен как 6-метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион. Подобно ингибиторам ароматазы форместан и атаместан, экземестан представляет собой стероид, который структурно подобен 4-андростендиону, природному субстрату ароматазы. Он отличается от природного вещества только метилиденовой группой в положении 6 и дополнительной двойной связью в положении 1.
Чистый экземестан представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, растворимый в ДМСО не менее 20 мг / мл. Оптическое вращение [α] D составляет от +250 до 300 ° (на г / 100 см³ и дециметр при длине волны 589 нм ).
Экземестан использовался в допинге для повышения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что, в свою очередь, увеличивает соотношение мужских и женских половых гормонов и, таким образом, улучшает работоспособность. Препарат также противодействует гинекомастии, а также задержке жира и воды после чрезмерного производства ароматазы из-за допинга тестостероном.
Наряду с другими ингибиторами ароматазы Экземестан включен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства.
Экземестан для перорального применения 25 мг / день в течение 2-3 лет адъювантной терапии был более эффективным, чем 5 лет непрерывного применения адъюванта тамоксифен в лечении женщин в постменопаузе с ранней стадией эстроген-положительного / неизвестного рецепторного статуса груди в большом хорошо спланированном исследовании. Предварительные данные открытого исследования TEAM по сравнению экземестана с тамоксифеном показали в 2009 г., что экземестан 25 мг / день также эффективен при первичном адъювантном лечении рака груди на ранней стадии у женщин в постменопаузе.
Промежуточное исследование III фазы. результаты 2011 года показали, что добавление эверолимуса к терапии экземестаном против распространенного рака молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с одной терапией экземестаном.
Испытание фазы III было сообщалось в 2011 году, заключая, что использование экземестана у женщин в постменопаузе с повышенным риском рака груди снижает частоту инвазивного рака груди. У 4560 женщин через 35 месяцев введение экземестана в дозе 25 мг / день привело к снижению риска рака груди на 65% по сравнению с плацебо; годовые показатели заболеваемости составили 0,19% и 0,55% соответственно (отношение рисков: 0,35; 95% ДИ [0,18-0,70]; p = 0,002).
