Войти
| Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) | |
|---|---|
| Другие имена | лимфангиомиоматоз, ЛАМ |
 | |
| На рисунке А показано расположение легких и дыхательных путей в организме. На вставке показано поперечное сечение здорового легкого. На рисунке B показан вид легких с LAM и коллапсом легкого ( пневмоторакс ). На вставном изображении показано поперечное сечение легкого с ЛАМ. | |
| Специальность | Пульмонология  |
Лимфангиолейомиоматоз ( ЛАМ) - редкое, прогрессирующее и системное заболевание, которое обычно приводит к кистозной деструкции легких. Преимущественно поражает женщин, особенно в детородном возрасте. Термин спорадический LAM используется для пациентов с LAM, не связанным с комплексом туберозного склероза (TSC), тогда как TSC-LAM относится к LAM, который связан с TSC.
Средний возраст дебюта - от раннего до середины 30 лет. Одышка при физической нагрузке (одышка) и спонтанный пневмоторакс (коллапс легких) были зарегистрированы как начальные проявления болезни у 49% и 46% пациентов соответственно.
Диагноз обычно откладывают на 5-6 лет. Заболевание часто ошибочно принимают за астму или хроническую обструктивную болезнь легких. Первый пневмоторакс или коллапс легкого предшествует диагнозу ЛАМ у 82% пациентов. Консенсусное клиническое определение ЛАМ включает несколько симптомов:
Деструкция легких при ЛАМ является следствием диффузной инфильтрации опухолевыми гладкомышечными клетками, которые проникают во все структуры легких, включая лимфатические сосуды, стенки дыхательных путей, кровеносные сосуды и интерстициальные пространства. Последствия обструкции сосудов и дыхательных путей включают скопление хилезной жидкости, кровохарканье, обструкцию дыхательных путей и пневмоторакс. Типичное течение болезни проявляется прогрессирующей одышкой при физической нагрузке, перемежающейся рецидивирующими пневмотораксами, а у некоторых пациентов - хилезными плевральными выпотами или асцитом.
У большинства людей появляется одышка при физической нагрузке в течение 10 лет после появления симптомов. Многим пациентам в течение этого интервала требуется дополнительный кислород.
LAM возникает в двух случаях: в комплексе туберозного склероза болезни (TSC-LAM) и в спорадической форме у женщин, у которых нет TSC (спорадическая LAM). В обоих случаях генетические данные указывают на то, что LAM вызывается инактивирующими мутациями или мутациями «потери функции» в генах TSC1 или TSC2, которые были клонированы в 1997 и 1993 годах соответственно. Ген TSC1 расположен на длинном плече хромосомы 9 (9q34), а ген TSC2 расположен на коротком плече хромосомы 16 (16p13). TSC-LAM встречается у женщин с мутациями зародышевой линии в гене TSC1 или TSC2.
Спорадический LAM в первую очередь связан с соматическими мутациями гена TSC2. Зародышевые и соматические мутации в LAM включают множество типов мутаций, распределенных по генам, без четких «горячих точек», включая бессмысленные изменения, делеции в рамке считывания и бессмысленные мутации. Из-за большого размера генов (вместе они имеют более 60 экзонов) и из-за того, что мутации могут располагаться практически в любом месте генов, обнаружение мутаций часто является сложной задачей.
На клеточной основе клетки LAM несут биаллельную инактивацию генов TSC2, что согласуется с моделью гена-супрессора опухоли с двумя ударами. Вторым событием попадания в клетки LAM часто является потеря хромосомной области, содержащей копию гена TSC2 дикого типа; это называется потерей гетерозиготности или LOH. LOH можно обнаружить в микродиссектированных клетках LAM, в ангиомиолипомах и лимфатических узлах у женщин с LAM, а также в циркулирующих клетках LAM (клетки в крови и моче).
Ангиомиолипомы и легочные клетки LAM от женщин со спорадической формой LAM несут идентичные мутации в TSC2. Это, вместе с тем фактом, что рецидивирующий LAM после трансплантации легкого несет те же мутации TSC2, что и исходный LAM, привело к гипотезе «доброкачественного метастазирования», согласно которой клетки LAM могут мигрировать или метастазировать из одного места в другое.
Различный процент клеток в поражении LAM содержит мутационную инактивацию генов-супрессоров опухолевого комплекса туберозного склероза (TSC1 или TSC2). Мутации TSC1 вызывают менее тяжелый клинический фенотип, чем мутации TSC2. Открытие функции гена TSC1 / 2 как негативного регулятора мишени рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих привело к успешному использованию сиролимуса, аналога рапамицина, и к одобрению сиролимуса FDA для лечения LAM.
TSC1 и TSC2 образуют опухолевый супрессорный комплекс, который регулирует мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих, непосредственно контролируя активность небольшой GTPase Rheb через домен GTPase-активирующего белка (GAP) TSC2. Rheb связывается с Raptor и контролирует активность комплекса mTOR 1 (mTORC1), который непосредственно фосфорилирует киназу p70 S6 (S6K1) и 4E-BP1. mTOR образует два физически и функционально различных мультибелковых комплекса: чувствительный к рапамицину mTORC1 и нечувствительный к рапамицину mTORC2. MTORC1 состоит из пяти белков, включая Raptor, которые положительно регулируют активность mTOR. MTORC2 состоит из шести белков, включая mTOR и Rictor, который определяет уровень активации mTORC2 и модулирует сборку актинового цитоскелета через Rho GTPases, а Rac1 необходим для активации mTOR. В TSC2-нулевых и LAM-клетках человека активность Rho GTPase требуется для клеточной адгезии, подвижности, пролиферации и выживания. Потеря TSC1 / TSC2 в LAM вызывает неконтролируемый рост клеток LAM и увеличивает жизнеспособность клеток LAM. Активная регуляция STAT1 и STAT3 и аутофагия являются известными медиаторами жизнеспособности и выживания LAM-клеток.
Клетки LAM во многом похожи на метастатические опухолевые клетки. Клетки LAM, по-видимому, возникают из внелегочного источника и мигрируют в легкие. Повышенная миграция и инвазивность клеток LAM устраняется повторной экспрессией TSC2. Клеточные и молекулярные механизмы неопластической трансформации и разрушения паренхимы легких клетками LAM остаются неизвестными. Ремоделирование легких может быть опосредовано дисбалансом между разрушающими матрикс металлопротеиназами (ММП) и их эндогенными ингибиторами ТИМП. Фенотип инвазивных клеток при LAM связан с подавлением TIMP-3 и TSC2-зависимой активацией MMP.
Клинические и гистопатологические данные демонстрируют поражение лимфатической системы при ЛАМ. Преобладающая гипотеза состоит в том, что поражения LAM секретируют лимфангиогенный фактор VEGF -D, рекрутируют лимфатические эндотелиальные клетки (LEC), которые образуют лимфатические сосуды и вызывают кисты легких. Уровни VEGF-D в сыворотке увеличены в LAM по сравнению с другими кистозных заболеваний легких, в том числе легких Гистиоцитоз X, эмфизему, синдром Шегрена, или синдром Бирт-Хогг-Дубе. Уровни VEGF-D коррелируют с тяжестью ЛАМ, оцениваемой как мера степени СТ (обилие хилезных выпотов и поражение лимфатических узлов). VEGF-D представляет собой секретируемый гомодимерный гликопротеин и член семейства факторов роста VEGF, известный своей ролью в лимфангиогенезе и метастазировании рака. Протеолитический процессинг VEGF-D влияет на связывание родственных соединений с VEGFR3. Гистопатологически поражения LAM окружены клетками, которые окрашивают VEGFR 3, рецептор 1 гиалуроновой кислоты эндотелия лимфатических сосудов (LYVE-1) и подпланин. VEGF-D связывается с рецепторными протеинами тирозинкиназ VEGFR-2 и VEGFR-349 у людей и с VEGFR3 у мышей. Удивительно, но нокаут VEGF-D у мышей мало влияет на развитие лимфатической системы. Тем не менее, во время онкогенеза VEGF-D способствует образованию лимфатических сосудов опухоли и способствует метастатическому распространению раковых клеток. Однако мало что известно о роли аномальных лимфатических сосудов и VEGF-D в патогенезе LAM.
Микрофотография лимфангиолейомиоматоза. Пятно Hamp;E. 
Компьютерная томография легких у пациента с лимфангиолейомиоматозом, показывающая многочисленные тонкостенные кисты в легких. ЛАМ может вызвать медицинскую помощь несколькими способами, большинство из которых запускают КТ грудной клетки. Тонкостенные кистозные изменения в легких можно случайно обнаружить на компьютерных томограммах сердца, грудной клетки или брюшной полости (на разрезах, включающих основания легких), полученных для других целей. HRCT пациентов с TSC показывает, что около 20% женщин имеют кистозные изменения к 20 годам и около 80% женщин имеют кистозные изменения после 40 лет. LAM иногда выявляется с помощью КТ грудной клетки у пациентов с очевидным первичным спонтанным пневмотораксом, но больше. часто компьютерная томография не назначается (в Соединенных Штатах) до тех пор, пока не возникнут рецидивы. Прогрессирующая одышка при физической нагрузке без обострений и ремиссий, характерных для астмы или ХОБЛ, иногда требует КТ грудной клетки. Обзор компьютерной томографии специалистом, знакомым с LAM, может повысить точность диагностики. Хилоторакс также может привлечь внимание к ЛАМ.
В некоторых случаях диагноз ЛАМ может быть поставлен с уверенностью на основании клинических данных (без биопсии ) у пациентов с типичными кистозными изменениями при компьютерной томографии легкого с высоким разрешением и обнаружениями туберозного склероза, ангиомиолипомы, лимфангиолейомиомы, хилоторакса или сыворотки VEGF-Dgt; 800 пг / мл.
Если ни один из этих клинических признаков отсутствует, для постановки диагноза может потребоваться биопсия. Видеоассистированная торакоскопическая биопсия легкого является наиболее точным методом, но трансбронхиальная биопсия дает результат более 50% и также может быть эффективной. Однако безопасность последней процедуры у пациентов с диффузным кистозным заболеванием и обильными кистозными изменениями, которые позволяют прогнозировать информативную биопсию, изучены не полностью. Цитология хилезной жидкости, аспирированных узлов брюшной полости или лимфатических масс также может быть диагностической.
На диаграмме 1 представлен предлагаемый алгоритм диагностики ЛАМ.
Диаграмма 1. Обрисовывает предлагаемый алгоритм диагностики ЛАМ. КТ: компьютерная томография; ТСК: комплекс туберозного склероза; ОМЛ: ангиомиолипома; VEGF-D: фактор роста эндотелия сосудов D; TBBx: трансбронхиальная биопсия; ВАТС: видеоассистированная торакоскопическая хирургия. Рентгенограмма может показаться относительно нормально, даже в конце болезни, или может предложить только гиперинфляцию. По мере прогрессирования заболевания рентгенограмма грудной клетки часто демонстрирует диффузные, двусторонние и симметричные ретикулонодулярные помутнения, кисты, пузыри или «соты» (т. Е. Псевдофиброз). Могут быть очевидны плевральный выпот и пневмоторакс. Сохранение объемов легких при наличии увеличенных интерстициальных отметин является рентгенографическим признаком ЛАМ, который помогает отличить его от большинства других интерстициальных заболеваний легких, при которых расширение альвеолярной перегородки и интерстициальное расширение имеют тенденцию увеличивать упругие свойства отдачи легких и уменьшать объемы легких.
С высокими разрешающей способностью компьютерной томографии сканирование грудной клетки (КТВР) лучше, чем рентгенограмма грудной клетки для выявления кистозной болезни паренхимы и почти всегда ненормальные на момент постановки диагноза, даже когда рентгенограмма грудной клетки и оценки легочной функции являются нормальными. Типичная КТ показывает диффузные круглые двусторонние тонкостенные кисты разных размеров от 1 до 45 мм в диаметре. Количество кист при ЛАМ варьирует от нескольких до почти полного замещения нормальной легочной ткани. Обилие кист имеет тенденцию быть более умеренным у пациентов с TSC-LAM, чем с S-LAM, что, возможно, частично объясняется тем, что пациенты с TSC-LAM обычно проходят скрининг раньше. Плевральный выпот на КТ виден у 12% пациентов с S-LAM и у 6% пациентов с TSC-LAM. Другие признаки КТ включают линейную плотность (29%), внутригрудную лимфаденопатию или лимфаденопатию средостения (9%), пневмоторакс, лимфангиомиому и расширение грудного протока. Помутнения в виде матового стекла (12%) предполагают наличие интерстициального отека из-за скопления лимфы. У пациентов с TSC узловые плотности на HRCT могут представлять мультифокальную микронодулярную гиперплазию пневмоцитов (MMPH), состоящую из кластеров гиперпластических пневмоцитов II типа. MMPH может присутствовать у мужчин или женщин с TSC в присутствии или в отсутствие LAM, но не у пациентов с S-LAM. MMPH обычно не ассоциируется с физиологическими или прогностическими последствиями, но сообщалось об одном случае дыхательной недостаточности из-за MMPH.
В одном исследовании вентиляционно-перфузионные исследования показали отклонения от нормы у 34 из 35 пациентов с ЛАМ. Наиболее частой аномалией была неспецифическая диффузная неоднородность, обычно совпадающая с большим количеством совпадений. Эти авторы также описали «необычный» «пятнистый узор» на изображениях перфузии у 74% пациентов, состоящий из «небольших, часто периферических скоплений радиоизотопа».
Поражения LAM и AML обычно не демонстрируют повышенного поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы при сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Следовательно, в известных или предполагаемых случаях ЛАМ, в которых результаты ФДГ-ПЭТ положительны, следует рассматривать другие новообразования (или источники воспаления).
Нарушения визуализации брюшной полости, такие как ОМЛ почек и увеличенные лимфатические структуры, также часто встречаются при ЛАМ. Жир плотность в пределах почечной массы патогномоничная из AMLs. ОМЛ более распространены и чаще двусторонние и большие у пациентов с TSC-LAM, чем у пациентов с S-LAM. Размер AML коррелирует с распространенностью легочных кист у пациентов с TSC. В одном исследовании была проведена компьютерная томография 256 пациентов с S-LAM и 67 пациентов с TSC-LAM. Почечные AML присутствовали у 32% пациентов с S-LAM и у 93% пациентов с TSC-LAM. ОМЛ печени присутствовали у 2% пациентов с S-LAM и у 33% пациентов с TSC-LAM. Асцит был редкостью и наблюдался менее чем у 10% пациентов с ЛАМ. Абдоминальный лимфангиоматоз, часто содержащий как кистозные, так и солидные компоненты, наблюдался у 29% пациентов с S-LAM и 9% пациентов с TSC-LAM.
Нарушения центральной нервной системы, такие как корковые или субэпендимные клубни и астроцитомы, часто встречаются у пациентов с TSC, в том числе с TSC-LAM, но не обнаруживаются у женщин с S-LAM. Мосс и соавторы сообщили, что женщины с S-LAM и TSC-LAM могут иметь повышенную заболеваемость менингиомой, но значимость этого открытия была поставлена под сомнение.
Функциональное исследование легких у пациентов с ЛАМ может быть нормальным или может выявить обструктивные, ограничительные или смешанные паттерны. Обструктивная физиология - наиболее частая аномалия. Данные о функции легких с контролем качества были проспективно собраны Регистром NHLBI, 5-летним исследованием пациентов с ЛАМ в центрах США. Спирометрия выявила обструктивные изменения примерно у 57% пациентов и нормальные результаты у 34%. Ограничение, определяемое как общая емкость легких меньше нижнего предела нормы, наблюдалось у 11%. Гиперинфляция присутствовала примерно в 6%. Средний остаточный объем составлял 125% от прогнозируемого при измерении плетизмографией, но составлял лишь 103% от прогнозируемого, определенного с помощью методов разбавления газа, что свидетельствует о значительном захвате воздуха в не сообщающихся воздушных пространствах. Примерно 25% пациентов с физиологией обструкции могут демонстрировать чувствительность к бронходилататорам, но может быть меньше при более тяжелой обструкции. Обструктивный физиологический дефект при ЛАМ в первую очередь связан с обструкцией воздушного потока. Самым ранним изменением в первоначальном тестировании функции легких в различных сериях случаев был аномальный газообмен, который оценивался по диффузионной способности для монооксида углерода (DLCO), описанный у 82–97% пациентов. Это не редкость, когда DLCO снижается пропорционально объему форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Уменьшение DLCO и увеличение остаточного объема обычно считаются самыми ранними физиологическими проявлениями LAM.
Сердечно-легочная нагрузка у гораздо большей группы пациентов с ЛАМ показала снижение максимального потребления кислорода ( VO 2 max ) и анаэробного порога у 217 пациентов. Гипоксемия, вызванная физической нагрузкой, была обнаружена даже у пациентов, у которых не было нарушений в покое в FEV1 и DLCO. У большинства пациентов считалось, что физическая нагрузка ограничена вентиляцией из-за обструкции воздушного потока и увеличения вентиляции мертвого пространства.
Прогрессирование заболевания обычно сопровождается прогрессирующим обструктивным дефектом дыхания. Снижение ОФВ1 - наиболее часто используемый параметр для отслеживания прогрессирования заболевания. Хотя легочная гипертензия в покое кажется необычной для ЛАМ, легочное артериальное давление часто повышается при низких уровнях нагрузки, что частично связано с гипоксемией. В одном исследовании сообщалось об увеличении интрапаренхиматозных шунтов у пациентов с одышкой и ЛАМ, что может способствовать гипоксемии в состоянии покоя и при физической нагрузке.
В целом легкие ЛАМ увеличены и диффузно кистозны, с расширенными воздушными пространствами до нескольких сантиметров в диаметре. При микроскопическом исследовании легкого обнаруживаются очаги инфильтрации гладкомышечными клетками паренхимы легких, дыхательных путей, лимфатических сосудов и кровеносных сосудов, связанные с участками тонкостенных кистозных изменений. Поражения LAM часто содержат множество лимфатических каналов, образующих анастомозирующую сеть из щелевидных пространств, выстланных эндотелиальными клетками. Клетки LAM обычно расширяют интерстициальные пространства без нарушения тканевых плоскостей, но было замечено, что они проникают в дыхательные пути, легочную артерию, диафрагму, аорту и забрюшинный жир, разрушая бронхиальный хрящ и стенки артериол, а также закупоривая просвет легочных артериол.
В поражении LAM есть две основные клеточные морфологии: маленькие веретеновидные клетки и кубовидные эпителиоидные клетки. Клетки LAM положительно окрашивают актин гладких мышц, виментин, десмин и, часто, рецепторы эстрогена и прогестерона. Кубовидные клетки в очагах поражения LAM также реагируют с моноклональным антителом, называемым HMB-45, разработанным против премеланосомного белка gp100, фермента пути меланогенеза. Этот иммуногистохимический маркер очень полезен с диагностической точки зрения, поскольку другие поражения с преобладанием гладких мышц в легких не реагируют с антителом. Веретенообразные клетки поражения LAM чаще оказываются положительными по ядерному антигену пролиферирующих клеток, чем кубовидные клетки, что соответствует пролиферативному фенотипу. По сравнению с нормальными клетками гладкой мускулатуры сигарообразной формы веретеновидные клетки LAM содержат меньше цитоплазмы и менее эозинофильны. Рецепторы эстрогена и прогестерона также присутствуют в поражениях LAM, но не в прилегающей нормальной ткани легких. Поражения LAM экспрессируют лимфатические маркеры LYVE-1, PROX1, подпланин и VEGFR-3. Гладкомышечные клетки AML морфологически и иммуногистохимически сходны с клетками LAM, включая реактивность с антителами, направленными против актина, десмина, виментина и HMB-45, а также рецепторов эстрогена и прогестерона. В отличие от расширенных воздушных пространств при эмфиземе кистозные пространства при ЛАМ могут быть частично выстланы гиперпластическими клетками II типа.
Одобренный FDA препарат для лечения LAM, ингибитор mTOR сиролимус, доступен для стабилизации снижения функции легких. Трансплантация легких остается последним средством для пациентов с запущенным заболеванием.
Пневмоторакс у пациентов с ЛАМ имеет тенденцию к рецидиву, особенно после консервативного лечения, такого как наблюдение, аспирация или простая трубчатая торакостомия. Более 65% пациентов с ЛАМ развивают пневмоторакс в течение болезни, что составляет в среднем 3,5 пневмоторакса у тех, у кого есть хотя бы один пневмоторакс. Группа Pleural Consensus Group LAM Foundation выступила за использование процедуры плеврального симфиза при первом пневмотораксе, учитывая вероятность рецидива более 70%. Химический склероз, механическое истирание, тальк и плеврэктомия были эффективны у пациентов с ЛАМ, но механическое стирание предпочтительнее для тех, кому в будущем может потребоваться трансплантация легких. Около половины пациентов с ЛАМ, перенесших трансплантацию, ранее перенесли процедуру плевродеза, и более 75% из них ранее перенесли двусторонний плевродез. Хотя плевродез не является противопоказанием к трансплантации, он может привести к усилению периоперационного кровотечения.
Как правило, хилоз не вызывает воспаления плевры или фиброза. Небольшие стабильные хилезные выпоты редко требуют вмешательства после постановки диагноза ЛАМ. Одышка может потребовать повторного дренирования. Сиролимус эффективен при хилезных излияниях, и большинство экспертов считают, что его следует использовать в качестве первой линии терапии. При рефрактерных излияниях рекомендуется визуализировать источник утечки с помощью Т2-взвешенной МРТ или контрастной лимфангиографии. Некоторые утечки поддаются эмболизации через катетеры, продетые из паховых лимфатических узлов в грудной проток. Можно рассмотреть возможность перевязки грудного протока, но поскольку грудные выпоты иногда возникают из-за асцита, который перекачивается в грудную клетку под действием сильфонов грудной клетки, важно исключить абдоминальный источник, прежде чем рассматривать этот вариант. Плевральный симфиз может потребоваться для предотвращения дефицита питательных веществ и лимфоцитов, который может возникнуть в результате повторных постукиваний или постоянного дренажа. Как правило, эффективным методом лечения хилоторакса является химический плевродез, механическое истирание и нанесение талька.
Почечные ангиомиолипомы (ОМЛ) могут потребовать эмболизации или прижигания для контроля кровотечения - осложнение, которое считается более частым, когда диаметр опухоли превышает 4 см. Степень аневризматического изменения может определять риск кровотечения. Для оценки размера ОМЛ следует проводить серийные визуализации брюшной полости с 6–12-месячными интервалами, по крайней мере, до тех пор, пока тенденции роста не станут ясными. При очень больших опухолях можно рассмотреть возможность частичной резекции с сохранением нефрона. Нефрэктомия иногда требуется при опухолях с внутрисосудистым распространением или по другим причинам, но редко является подходом выбора для лечения ОМЛ, которое можно лечить менее инвазивными методами. Эверолимус одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ОМЛ.
Лимфангиолейомиоматозы представляют собой заполненные жидкостью гиподензивные структуры, присутствующие в забрюшинных областях брюшной полости и таза примерно у 30% пациентов с ЛАМ. Обычно они не требуют вмешательства. Биопсия или резекция могут привести к длительной утечке. Ингибиторы mTOR эффективны при уменьшении размера лимфангиолейомиоматоза и могут привести к полному разрешению.
Лекарства, содержащие эстроген, могут усугубить ЛАМ и противопоказаны. Агенты, которые противодействуют действию эстрогена, не доказали свою эффективность для лечения, но надлежащих испытаний не проводилось. Следует рассмотреть возможность применения бронходилататоров у пациентов с ЛАМ, поскольку от 17% до 25% имеют обструкцию воздушного потока, реагирующую на бронходилататоры. Кислород следует вводить для поддержания насыщения оксигемоглобином более 90% во время отдыха, физических упражнений и сна. Денситометрию костей следует рассматривать у всех пациентов, иммобилизованных и / или получающих антиэстрогенную терапию, и назначать соответствующую терапию для пациентов с остеопорозом. Следует уделять должное внимание здоровью сердечно-сосудистой системы после естественной или искусственной менопаузы. Иммунизацию от пневмококка и гриппа следует проводить в актуальном состоянии. Легочная реабилитация кажется особенно полезной для молодых, мотивированных пациентов с обструктивным заболеванием легких, но исследований для оценки влияния этого вмешательства на толерантность к физической нагрузке, кондиционирование и качество жизни не проводилось.
Сиролимус - ингибитор mTOR, который стабилизирует функцию легких и улучшает некоторые показатели жизни пациентов с ЛАМ. Он одобрен FDA для использования при ЛАМ на основании результатов многоцентрового международного исследования эффективности и безопасности сиролимуса (МИЛЕС) при ЛАМ. Данные MILES подтверждают использование сиролимуса у пациентов с аномальной функцией легких (т.е. FEV1 lt;70% от прогнозируемого). Неясно, перевешивают ли преимущества лечения риски для бессимптомных пациентов с ЛАМ с нормальной функцией легких, но некоторые врачи рассматривают возможность лечения пациентов с ухудшающимся состоянием, которые приближаются к аномальному диапазону для ОФВ1. Сиролимус также эффективен для лечения хилезных выпотов и лимфангиолейомиоматоза. Преимущества сиролимуса сохраняются только при продолжении лечения. Безопасность длительной терапии не изучалась.
Возможные побочные эффекты ингибиторов mTOR включают отек лодыжек, угри, язвы во рту, диспепсию, диарею, повышение уровня холестерина и триглицеридов, гипертонию и головную боль. Сиролимусный пневмонит и скрытая злокачественная опухоль - более серьезные проблемы, но возникают нечасто. Сиролимус тормозит заживление ран. Важно прекратить терапию препаратом на 1-2 недели до и после плановых процедур, требующих оптимального заживления ран. Необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать длительного пребывания на солнце из-за повышенного риска рака кожи.
В небольшом открытом исследовании сообщалось, что лечение другим ингибитором mTOR, эверолимусом, было связано с улучшением ОФВ1 и увеличением дистанции шести минут ходьбы. В результате лечения уровни VEGF-D и коллагена IV в сыворотке были снижены. Побочные эффекты в целом соответствовали побочным эффектам, связанным с ингибиторами mTOR, хотя некоторые из них были серьезными и включали периферический отек, пневмонию, сердечную недостаточность и инфекцию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Применялись возрастающие дозы эверолимуса до 10 мг в день; выше, чем то, что обычно используется в клинической практике для ЛАМ.
Концентрация VEGF-D в сыворотке является полезным прогностическим биомаркером. Более высокие исходные уровни VEGF-D предсказывают более быстрое прогрессирование заболевания и более устойчивый ответ на лечение.
Гормональные подходы к лечению никогда не тестировались в надлежащих испытаниях. При отсутствии доказанной пользы терапия прогестероном, агонистами GnRh (например, лейпрорелином, гозерелином ) и тамоксифеном обычно не рекомендуется. В двойном слепом исследовании доксициклин не влиял на скорость снижения функции легких.
Сиролимус часто эффективен в качестве терапии первой линии при хилотораксе. Если хилезная утечка или скопления сохраняются, несмотря на лечение, можно рассмотреть возможность визуализации с помощью Т2-взвешенной МРТ, МРТ-лимфангиографии или лимфангиографии грудного протока. В рефрактерных случаях можно рассмотреть возможность проведения плеврального слияния.
Оценки выживаемости различаются в зависимости от способа представления или установления и обычно имеют тенденцию к повышению, вероятно, из-за более раннего распознавания за счет более широкого использования компьютерной томографии. В недавнем когортном исследовании населения средняя выживаемость составила 29 лет. Данные более ранней большой серии случаев показали, что от 38% до 78% пациентов были живы через 8,5 лет с момента начала заболевания.
У пациентов обычно развивается прогрессирующая обструкция дыхательных путей. В когорте пациентов в Соединенном Королевстве, через 10 лет после появления симптомов, 55% из 77 пациентов ходили по ровной поверхности, задерживая дыхание, и 10% были прикованы к дому. Среднегодовая скорость снижения ОФВ1 и DLCO у 275 пациентов, изученных в одной лаборатории функции легких в NHLBI, составила 75 ± 9 мл и 0,69 ± 0,07 мл / мин / мм рт. В других исследованиях из Европы скорость снижения ОФВ1 была значительно выше и составляла примерно от 100 до 120 мл / год. В исследовании MILES пациенты из группы плацебо теряли 134 куб. См в год. В этих исследованиях были некоторые доказательства того, что скорость снижения функции легких коррелирует с исходным DLCO, статусом менопаузы и высоким исходным уровнем VEGF-D.
Оценки медианы выживаемости варьируются от 10 до 30 лет, в зависимости от того, изучаются ли когорты на базе больниц или населения.
ЛАМ почти полностью ограничивается женщинами. Хотя кисты легких, соответствующие ЛАМ, наблюдаются у некоторых мужчин с туберозным склерозом, очень у очень немногих из этих мужчин развиваются симптомы. Распространенность ЛАМ оценивается с использованием данных регистров и групп пациентов и составляет от 3,4 до 7,8 на миллион женщин. Число новых случаев ежегодно составляет от 0,23 до 0,31 на миллион женщин в год в США, Великобритании и Швейцарии. Различия между странами и между соседними штатами в США позволяют предположить, что у значительного числа женщин с ЛАМ остается либо недиагностирование, либо их симптомы связаны с другими заболеваниями. У взрослых женщин с туберозным склерозом вероятность развития ЛАМ выше, чем у женщин без туберозного склероза. Когорты пациентов с туберозным склерозом были обследованы на ЛАМ с помощью компьютерной томографии. В ретроспективном исследовании взрослых с туберозным склерозом КТ выявила кисты легких у 42% из 95 женщин и 13% из 91 мужчины. В целом кисты легких были больше и больше у женщин, чем у мужчин. В дальнейшем ретроспективном исследовании женщин с TSC, которым была проведена компьютерная томография для выявления LAM, 25% женщин в возрасте 20 лет имели кисты легких, тогда как 80% женщин в возрасте 40 лет были затронуты, что позволяет предположить, что развитие LAM зависит от возраста, по крайней мере, в ЛАМ, связанная с туберозным склерозом. Хотя распространенность туберозного склероза у 1 из 6000 рождений намного выше, чем у LAM, в большинстве легочных клиник регистрируется больше случаев спорадического, чем туберозного склероза-LAM: вероятно, из-за сочетания низких уровней скрининга на LAM при туберозном склерозе и туберозном склерозе. многие, отсутствие симптомов.
Женский пол и туберозный склероз - единственные известные факторы риска. Хотя использование дополнительных эстрогенов не связано с развитием LAM, одно исследование показало, что использование эстроген-содержащих противозачаточных таблеток было связано с более ранним началом.
Он встречается более чем у 30% женщин с комплексом туберозного склероза (TSC-LAM), наследственным синдромом, который связан с судорогами, когнитивными нарушениями и доброкачественными опухолями во многих тканях. Однако у большинства пациентов с ЛАМ, поступающих на медицинское обследование, наблюдается спорадическая форма заболевания (S-LAM), которая не связана с другими проявлениями комплекса туберозного склероза.
Легкие кистозные изменения, согласующиеся с ЛАМ, были описаны у 10–15% мужчин с ТСК, но симптомы ЛАМ у мужчин встречаются редко. Спорадическая ЛАМ встречается исключительно у женщин, за одним опубликованным на сегодняшний день исключением. И TSC-LAM, и S-LAM связаны с мутациями в генах туберозного склероза.
Сообщалось, что в некоторых случаях беременность обостряет ЛАМ. Однако этот риск тщательно не изучался. При опросе 318 пациенток, которые указали, что у них была хотя бы одна беременность, 163 ответили на второй опрос, посвященный коллапсу легких. В общей сложности 38 пациенток сообщили о пневмотораксе во время беременности, что соответствует частоте пневмоторакса при беременности не менее 10% (38 из 318). У трети пациенток пневмоторакс во время беременности привел к постановке диагноза ЛАМ. Пневмоторакс справа был почти в два раза чаще, чем слева, у четырех женщин был двусторонний спонтанный пневмоторакс. Большинство пневмотораксов произошло во втором и третьем триместрах. Это и другие исследования предполагают, что беременность связана с плевральными осложнениями у пациентов с ЛАМ. Немногие женщины с известным диагнозом ЛАМ решают забеременеть, а пациенты, у которых диагностирована ЛАМ во время беременности, редко имеют базовые функциональные тесты легких, что затрудняет решение этого вопроса.
LAM Foundation был основан в 1995 году как массовая организация для защиты интересов пациентов и финансирования исследований. Сегодня Фонд LAM оказывает поддержку и образование для женщин с LAM и их семей, привлекает врачей и ученых к дальнейшему изучению этого заболевания и собирает средства для продолжения изучения LAM. Он ищет безопасные и эффективные методы лечения и, в конечном итоге, излечение от лимфангиолейомиоматоза. Штаб-квартира находится в Цинциннати, штат Огайо.
В « Lucky Thirteen », пятом эпизоде пятого сезона « Хауса», Спенсер (Анджела Готс) диагностировали ЛАМ, хотя позже выяснилось, что это был случай синдрома Шегрена.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
