Войти
простагландин E 2 рецептор 4 (EP4) представляет собой рецептор простагландина для простагландина E2 (PGE 2), кодируемый геном PTGER4 у человека; это один из четырех идентифицированных рецепторов EP, другими являются EP 1, EP 2 и EP 3, каждый из которых связывается и опосредует клеточные ответы на PGE 2, а также, но обычно с меньшим сродством и реактивностью, некоторые другие простаноиды (см. рецепторы простагландина ). EP 4 вовлечен в различные физиологические и патологические реакции у животных моделей и людей.
Ген PTGER4 расположен на хромосоме 5p13.1 человека в положении p13.1 (т.е. 5p13.1), содержит 7 экзонов и кодирует Связанный с G-белком рецептор (GPCR) семейства родопсиноподобных рецепторов, подсемейство A14 (см. родопсиноподобные рецепторы # Подсемейство A14 ).
У людей мРНК для EP4 был обнаружен Нозерн-блоттинг в искусство и тонкий кишечник и в меньшей степени в легких, почках, тимусе, матке, ганглиях задних корешков и головном мозге. Белок EP4 обнаружен у людей, как было измерено с помощью иммунохимии в легочных венах; почки клубочки и Tunica media почечных артерий; кавернозное тело полового члена ; сонная артерия атеросклеротические бляшки ; брюшная аорта аневризмы ; роговица эндотелий, роговица кератоциты, трабекулярные клетки, ресничный эпителий, конъюнктивальный стромальный клетки и иридальные стромальные клетки глаза; и десневых фибробластов.
Стандартные простаноиды обладают следующей относительной эффективностью в связывании и активации EP 4 : PGE 2>PGF2α = PGI2 >PGD2 = TXA2. Простагландин E1 (PGE 1), который имеет на одну двойную связь меньше, чем PGE 2, имеет такое же сродство к связыванию и эффективность в отношении EP 4, оба PG имеют высокое сродство (Ki = 3 нМ ) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). Несколько синтетических соединений, например 1-гидрокси-PGE 1, ривенпрост (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734,432m AE1-329, SC-19220, SC- 51089 и EP4RAG связываются с EP 4 и стимулируют их, но в отличие от PGE 2 обладают тем преимуществом, что являются селективными в отношении этого рецептора по сравнению с другими рецепторами EP и относительно устойчивы к метаболическому разложению. Они разрабатываются в качестве лекарств для потенциального лечения различных заболеваний, включая язвенный колит, болезнь Альцгеймера, остеопороз и некоторые сердечно-сосудистые заболевания.
Ингибирующие антагонисты рецептора для EP 4, включая грапипрант (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 и ONO-AE2- 227, находятся в разработке для возможного клинического использования в качестве ингибиторов прогрессирования рака простаты, молочной железы, толстой кишки и легких.
EP4классифицируется как релаксантный тип рецептора простагландина на основе его способности при активации ослаблять сокращение некоторых препаратов гладких мышц и тканей, содержащих гладкие мышцы, которые были предварительно сокращены стимуляцией. При связывании с PGE 2 или другими его агонистами он мобилизует G-белки, содержащие альфа-субъединицу Gs (т.е. Gα s)-G бета-гамма (то есть G βγ). Затем комплекс диссоциирует на свои компоненты Gα s и G βγ, которые действуют, регулируя передачу сигналов клетки В частности, Gα s стимулирует аденилциклазу для повышения клеточных уровней цАМФ ; цАМФ активирует PKA, киназу, который, в свою очередь, активирует сигнальные молекулы, в частности фактор транскрипции, CREB. Активированный CREB стимулирует экспрессию таких генов, как c-fos, соматостатин и кортикотропин-рилизинг-гормон, которые регулируют пролиферацию клеток, дифференцировку клеток, выживаемость клеток и ангиогенез. EP 4 активация G-белков также активирует пути PI3K / AKT / mTOR, ERK и p38 MARK. Активация ERK вызывает экспрессию E GR1, фактор транскрипции, который контролирует транскрипцию генов, участвующих в клеточной дифференцировке и митогенезе. EP 4 также взаимодействует с белком, связанным с рецептором 4 простагландина E (EPRAP), чтобы ингибировать фосфорилирование протеасомы протеасомы, p105, тем самым подавляя способность клеток активировать ядерный фактор каппа B, фактор транскрипции, который контролирует гены, кодирующие цитокины и другие элементы, регулирующие воспаление, рост клеток и выживаемость клеток (см. NF-κB # Structure ). Активация этих путей приводит к множеству различных типов функциональных ответов в зависимости от типа клеток, путей, доступных в разных типах клеток, и множества других факторов; Следовательно, активация EP 4 может иметь различные эффекты на функцию клеток в зависимости от этих факторов. Во многих отношениях действие EP 4 напоминает действие другого типа релаксантного простаноидного рецептора EP2, но отличается от сократительных простаноидных рецепторов EP1 и EP3, которые мобилизуют G-белки, содержащие Gαq -Gβγ комплекс.
После активации EP 4 подвергается гомологичной десенсибилизации. То есть EP 4 становится нечувствительным к дальнейшей активации и усваивается. Этот эффект ограничивает продолжительность и степень, в которой EP 4 может стимулировать клетки. Агенты, которые активируют определенные изоформы протеинкиназы C, могут также десенсибилизировать EP 4 с помощью процесса, называемого гетерологичной десенсибилизацией.
Исследования с использованием генетически модифицированных животных отсутствие EP 4 и дополненное исследованиями, изучающими действия антагонистов и агонистов рецептора EP 4 у животных, а также в тканях животных и человека, указывают на то, что этот рецептор выполняет различные функции. Однако функция рецептора EP 4, обнаруженная в этих исследованиях, не обязательно указывает на то, что это происходит у людей, поскольку функции рецептора EP могут варьироваться между видами.
EP4играет решающую роль. роль в постнатальном закрытии arteriosus ductus, как определено у мышей, у которых отсутствует функциональный ген для этого рецептора, то есть у мышей EP 4 (- / -) (см. Knockout mouse ). Около 95% мышей EP 4 (- / -) умирают в течение 3 дней после рождения из-за скопления легких и сердечной недостаточности, вызванной артериозом открытого протока. Проток функционирует у плода, отводя кровь из легочной артерии в проксимальную нисходящую аорту, тем самым позволяя крови из правого желудочка сердца обходить нефункционирующие легкие плода. Проток должен закрываться при рождении, чтобы кровь могла попасть в легкие. У мышей это достигается отключением механизма, поддерживающего проходимость протока. Непрерывная активация EP 4 посредством PGE 2 сохраняет проток в плода открытым; однако при рождении уровни EP 4 и PGE 2 в гладкомышечных клетках и средах протока мыши падают. Это закрывает проток, тем самым устанавливая нормальную постфетальную циркуляцию крови через легкие. На основании исследований с использованием агонистов рецепторов EP и антагонистов рецепторов, EP 2 у мышей и, по крайней мере, у ягнят, EP 3 может играть роль второстепенные детали в сохранении проходимости протока. Эти исследования также имеют отношение к людям: нестероидные противовоспалительные препараты, в частности индометацин, используются для уменьшения выработки простагландинов и, таким образом, закрытия протока у новорожденных, младенцев и пожилых пациентов с Открытый артериальный проток ; кроме того, простагландины или их аналоги используются для поддержания протока открытым у новорожденных с врожденными пороками сердца, такими как транспозиция магистральных артерий, пока не будет проведена корректирующая операция (см. Артериоз протока # Открытый артериоз протока ).
Для проведения дальнейших исследований функции EP 4 используются колонии, полученные путем скрещивания 5% мышей, выживших после делеции EP 4.
Активация EP 4 подавляет продукцию IL-12p70 и увеличивает IL-23, тем самым способствуя выработке IL-17 -продуцирующие клетки Th17, подмножество провоспалительных Т-хелперных клеток, которые служат для поддержания слизистых барьеров, очищения слизистых оболочек от патогенов и способствуют развитию аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Его активация также: а) поддерживает развитие регуляторных Т-клеток (т.е. супрессорных Т-клеток, которые модулируют иммунную систему для поддержания толерантности к аутоантигенам и пр. событие аутоиммунного заболевания); б) стимулируют дендритные клетки (т.е. антигенпрезентирующие клетки, расположенные в основном в коже и слизистых оболочках) для созревания, миграции и управления ранней стадией иммунной ответы; в) ингибировать пролиферацию В-клеток, продуцирующих антитела; d) подавляет развитие атеросклероза бляшек, способствуя гибели (т.е. апоптозу ) связанных с бляшками провоспалительных макрофагов ; e), увеличивает выживаемость нейронов в модели болезни Альцгеймера ; f)на основе воспаления увеличивает локальный артериол и капиллярный кровоток, вызывая, например, локальные признаки воспаления, такие как покраснение, жар и припухлость на моделях грызунов; и g) подавляет сенсорные нейроны ганглия задних корешков от передачи сигналов о боли, вызванной воспалением (то есть аллодиния и гипералгезия ), и успешно применялся для блокирования боли при остеоартрите у собак.
EP4Рецепторы высоко экспрессируются в тонком и толстом кишечнике. Мыши, лишенные этого рецептора или получавшие селективный антагонист EP 4, оказались гораздо более восприимчивыми к развитию индуцированного декстрансульфатом натрия (DSS) колита и были защищены от развития колит путем предварительной обработки ЕР 4 -селективными агонистами (ONO-AE1-734 и AGN205203). Поражения, вызванные DDS, были связаны с дефектом барьерной функции слизистой оболочки толстой кишки вместе с избыточной экспрессией генов, опосредующих воспалительные реакции, и недостаточной экспрессией генов, участвующих в восстановлении и ремоделировании слизистой оболочки. EP 4, таким образом, по-видимому, выполняет противовоспалительные и защитные функции в толстой кишке, и агонисты этого рецептора могут быть полезны для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит. Активация EP 4 стимулирует эпителиальные клетки двенадцатиперстной кишки секретировать бикарбонат (HCO3-) у мышей и людей; эта реакция нейтрализует кислую жидкость, вытекающую из желудка, тем самым способствуя процессу заживления кишечной язвы. Следовательно, активаторы этого рецептора могут быть полезны в качестве противоязвенных препаратов.
Исследования на мышах показали, что путь PGE 2 -EP 4 индуцирует остеокласт (т.е. клетки, ответственные за абсорбцию костной ткани), чтобы дифференцироваться от клеток-предшественников, и требуется для IL-1beta -, фактора некроза опухоли альфа - и образование остеокластов, индуцированное основным фактором роста фибробластов; кость, взятая у мышей EP 4 (- / -), чтобы повторно абсорбировать кость, когда это было вызвано, и инфузия PGE 2 мышам не стимулировала абсорбцию костной ткани. Кроме того, инфузия селективных агонистов EP 4 мышам стимулировала увеличение количества костных остеокластов и остеобластов, а также увеличение плотности кости. Эти исследования показывают, что рецептор EP 4 опосредует переформирование кости у мышей и, как предполагается, у других животных, включая человека.
У мышей, EP Агонисты рецепторов 4 уменьшают острое отторжение трансплантированного сердца, продлевают выживаемость животных с трансплантированным сердцем и уменьшают повреждение сердца в модели ишемического реперфузионного повреждения, но также стимулируют гипертрофию сердца Сопровождается нарушением сердечной деятельности. У мышей с обедненным рецептором EP 4 наблюдается более серьезное повреждение сердца в экспериментальных моделях инфаркта миокарда и ишемического реперфузионного повреждения, но также развивается гипертрофия сердца с плохой сердечной функцией. Сердечно-специфический дефицит EP 4 с использованием сайт-специфической рекомбинации методом Cre-рекомбиназы для инактивации EP 4 только в сердечной мышце вызывает несколько другая форма сердечного заболевания, дилатационная кардиомиопатия, которая развивается у мышей в течение 23–33 недель после рождения. Эти исследования интерпретируются как указывающие на то, что EP 4 играет как защитную, так и повреждающую роль в сердце с защитными эффектами EP 4, по меньшей мере частично благодаря его способности подавлять воспаление.
EP4Мыши с обедненными рецепторами демонстрируют более медленный набор веса; снижение ожирения при диете с высоким содержанием жиров; и сокращенная продолжительность жизни. Эти недостатки связаны с нарушением липидного обмена из-за нарушения клиренса триглицеридов; этот нарушенный клиренс триглицеридов может лежать в основе указанных недостатков.
Рецептор EP 4 сверхэкспрессируется в ткани рака простаты человека и селективный EP 4 Антагонист -рецептора подавляет рост и метастазирование клеток рака простаты человека ксенотрансплантатов. Антагонист рецептора EP 4, а также нокдаун EP 4гена ингибируют in vitro пролиферацию и инвазивность клеток рака молочной железы человека. И нокдаун гена EP 4 ингибирует метастаз клеток рака молочной железы мышей в мышиной модели индуцированного рака молочной железы. PGE 2 стимулирует рост in vitro немелкоклеточного рака легкого человека , в то время как антагонист гена EP 4 или EP 4 нокдаун тормозит этот рост. Эти результаты показывают, что стимуляция EP 4 способствует росту различных типов раковых клеток и, следовательно, может играть роль в прогрессировании определенных типов рака у человека.
Рецепторы EP4 4 экспрессируются в улитке внутреннего уха. Предварительная и последующая обработка морских свинок агонистом EP4 значительно ослабила пороговые сдвиги слуховых ответов ствола головного мозга и значительно снизила потерю наружных волосковых клеток, вызванную предшествующим шумовым воздействием. Эти данные показывают, что EP4 участвует в механизмах действия простагландина E (1) на улитку, и лечение местными агонистами EP4 может быть средством ослабления потери слуха, вызванной шумом.
Селективные антагонисты EP 4 значительно снижали неоваскуляризацию роговицы у крыс, вызванную кислородно-индуцированной ретинопатией или индуцированной лазером хориоидальной неоваскуляризацией. Этот результат предполагает, что активация EP 4 способствует неоваскуляризации роговицы и что антагонисты EP 4 могут быть полезны для лечения неоваскулярных заболеваний глаз.
Клинические трансляционные исследования исследования с использованием стимуляторов EP 4 (то есть агонистов) или ингибиторов (то есть антагонистов), которые были проведены или продолжаются, включают:
Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) Вариант rs10440635 A / G, близкий к гену PTGER4 на хромосоме 5 человека, был связан с повышенной частотой встречаемости Анкилозирующий спондилит среди населения, набранного из Великобритании, Австралии и Канады. Анкилозирующий спондилит - хроническое воспалительное заболевание, сопровождающееся чрезмерным отложением костной ткани в позвоночнике и повышенной экспрессией EP4 в пораженных участках позвоночного столба. Таким образом, чрезмерная активация EP4 может способствовать патологическому ремоделированию и отложению кости, обнаруживаемым при анкилозирующем спондилите, а вариант rs10440635 может предрасполагать к этому заболеванию, влияя на выработку или характер экспрессии EP4.
Генотип GG at -1254G>A в PTGER4 связан с нестероидным противовоспалительным препаратом (NSAID), обостряющимся кожным заболеванием (NECD). NECD - это неаллергическая реакция гиперчувствительности, включающая острое развитие волдырей и ангионевротического отека в ответ на потребление НПВП у лиц с хронической крапивницей.. Аллель G в положении -1254 приводит к более низкой функции промотора гена PTGER4, более низким уровням EP 4 и, по-видимому, тем самым к меньшему противовоспалительному эффекту EP 4.
. Вариации гена PTGER4 были связаны с воспалительным заболеванием кишечника: a)метаанализ полногеномных ассоциативных исследований обнаружил, что вариант SNP rs11742570, содержащий однонуклеотидную вариацию C / T в PTGER4, связан с повышенной заболеваемостью болезнью Крона ; b)rs4495224, вариантом A / C SNP, и rs7720838, оба из которых, по прогнозам, связывают в PTERG4 фактор транскрипции, NF-κB, были связаны с болезнью Крона в трех независимых когортах, причем связь между rs7720838 и болезнью Крона воспроизводилась в других популяциях; и c) определенные аллели в 5p13.1, Генная пустыня, близкая к PTGER4, коррелируют с уровнями экспрессии EP 4 как а также с развитием болезни Крона.
Вариант A / T SNP, rs4434423, в 5'-нетранслируемой области PTGER4 был связан с первичной дисфункцией трансплантата и увеличивает ее скорость. в многоцентровом когортном исследовании получателей графа разных национальностей.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
