CREB

редактировать

CREB (вверху) - это фактор транскрипции, способный связывать ДНК (внизу) и регулирующий экспрессию гена.

CREB-TF (CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ ), представляет собой клеточный фактор транскрипции. Он связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа цАМФ (CRE), тем самым увеличивая или уменьшая транскрипцию генов. CREB был впервые описан в 1987 году как цАМФ -ответственный фактор транскрипции, регулирующий ген соматостатин.

Гены, транскрипция которых регулируется CREB, включают: c- fos, BDNF, тирозингидроксилаза, многочисленные нейропептиды (такие как соматостатин, энкефалин, VGF, кортикотропин-рилизинг-гормон ) и гены, участвующие в циркадных часах млекопитающих (PER1, PER2 ).

CREB по структуре и функциям тесно связан с белками CREM (модулятор ответного элемента цАМФ ) и ATF-1 (активирующий фактор транскрипции-1 ). Белки CREB экспрессируются у многих животных, включая людей.

CREB играет хорошо задокументированную роль в пластичности нейронов и формировании долговременной памяти в головном мозге и, как было показано, является неотъемлемой частью формирования пространственной памяти. Подавление CREB вовлечено в патологию болезни Альцгеймера. заболевание и повышение экспрессии CREB рассматривается как возможная терапевтическая мишень для болезни Альцгеймера. CREB также играет роль в фотоэлементе у млекопитающих.

Содержание

  • 1 Подтипы
  • 2 Структура
    • 2.1 Элемент ответа цАМФ
  • 3 Механизм действия
  • 4 Функция в мозге
  • 5 Связь с заболеванием
  • 6 Участие в циркадных ритмах
    • 6.1 Открытие участия CREB в циркадных ритмах
  • 7 См. Также
  • 8 Ссылки
  • 9 Внешние ссылки

Подтипы

Следующие гены кодируют CREB или CREB-подобные белки:

Структура

Общая структура белка CREB.

Белки CREB активируются путем фосфорилирования различные киназы, в том числе PKA и Са / кальмодулин-зависимые протеинкиназы на остатке серина 133. При активации белок CREB привлекает другие коактиваторы транскрипции для связывания с промотором CRE в 5'-области выше • Гидрофобные аминокислоты лейцина расположены вдоль внутреннего края альфа-спирали. Эти остатки лейцина прочно связываются с остатками лейцина другого белка CREB, образуя димер. Эта цепь остатков лейцина образует мотив лейциновой молнии. Белок также имеет ион магния, который облегчает связывание с ДНК.

элемент ответа цАМФ

Элемент ответа цАМФ (CRE) - это элемент ответа для CREB, который содержит высококонсервативную нуклеотидную последовательность 5'-TGACGTCA-3 ’. Сайты CRE обычно находятся выше генов, в областях промотора или энхансера. В геноме человека насчитывается около 750 000 палиндромных и полусайтовых CRE. Однако большинство этих сайтов остаются несвязанными из-за цитозина метилирования, которое физически препятствует связыванию белка.

Механизм действия

Типичная (хотя и несколько упрощенная) последовательность следующие события: сигнал, поступающий на поверхность клетки, активирует соответствующий рецептор, что приводит к выработке второго мессенджера, такого как цАМФ или Ca, который, в свою очередь, активирует протеинкиназа. Эта протеинкиназа перемещается в ядро ​​клетки, где активирует белок CREB. Затем активированный белок CREB связывается с областью CRE, а затем связывается с CBP (CREB-связывающий белок), который коактивирует его, позволяя включать или выключать определенные гены. Связывание с ДНК CREB опосредуется его основным доменом лейциновой молнии (домен bZIP ), как показано на изображении.

Функции мозга

CREB выполняет множество функций в различных органах, и некоторые из его функций были изучены применительно к мозгу. Считается, что белки CREB в нейронах участвуют в формировании долговременной памяти; это было показано у морской улитки Aplysia, плодовой мухи Drosophila melanogaster, у крыс и мышей (см. CREB in Molecular and Cellular Cognition ). CREB необходим на поздней стадии долгосрочной потенциации. CREB также играет важную роль в развитии наркомании и, тем более, в психологической зависимости. Различают активаторную и репрессорную формы CREB. Мухи, генетически модифицированные для сверхэкспрессии неактивной формы CREB, теряют способность сохранять долговременную память. CREB также важен для выживания нейронов, как показано на генно-инженерных мышах, у которых CREB и CREM были удалены в головном мозге. Если CREB теряется во всем развивающемся эмбрионе мыши, мыши умирают сразу после рождения, что еще раз подчеркивает критическую роль CREB в обеспечении выживания нейронов.

Связь с заболеванием

Нарушение функции CREB в головном мозге может способствовать развитию и прогрессированию болезни Хантингтона.

Аномалии белка, который взаимодействует с KID-доменом CREB, CREB-связывающий белок, (CBP) связан с синдромом Рубинштейна-Тайби.

Есть некоторые свидетельства того, что недостаточное функционирование CREB связано с большим депрессивным расстройством. Подавленные крысы со сверхэкспрессией CREB в зубчатой ​​извилине вели себя аналогично крысам, получавшим антидепрессанты. Посмертные исследования также показали, что кора пациентов с нелеченым большим депрессивным расстройством содержит более низкие концентрации CREB по сравнению как со здоровыми людьми из контрольной группы, так и с пациентами, получавшими антидепрессанты. Функцию CREB можно модулировать через сигнальный путь, возникающий в результате связывания серотонина и норадреналина с постсинаптическими рецепторами, связанными с G-белком. Дисфункция этих нейротрансмиттеров также связана с большим депрессивным расстройством.

Считается, что CREB также участвует в росте некоторых типов рака.

Участие в циркадных ритмах

Вовлечение циркадных часов млекопитающих устанавливается посредством световой индукции PER. Свет возбуждает меланопсин-содержащие светочувствительные ганглиозные клетки сетчатки, которые передают сигнал в супрахиазматическое ядро ​​ (SCN) через ретиногипоталамический тракт (RHT). Возбуждение RHT сигнализирует о высвобождении глутамата, который принимается рецепторами NMDA на SCN, что приводит к притоку кальция в SCN. Кальций индуцирует активность Ca / кальмодулин-зависимых протеинкиназ, что приводит к активации PKA, PKC и CK2. Эти киназы затем фосфорилируют CREB циркадным образом, что дополнительно регулирует экспрессию нижележащих генов. Фосфорилированный CREB распознает элемент ответа цАМФ и служит фактором транскрипции для Per1 и Per2, двух генов, которые регулируют циркадные часы млекопитающих. Эта индукция белка PER может вовлекать циркадные часы в циклы свет / темнота, подавляя собственную транскрипцию через петлю обратной связи транскрипции-трансляции, которая может опережать или задерживать циркадные часы. Однако реакция индукции белков PER1 и PER2 значима только в течение субъективной ночи.

Обнаружение участия CREB в циркадных ритмах

Майкл Гринберг впервые продемонстрировал роль CREB в циркадных часах млекопитающих. в 1993 году с помощью серии экспериментов, которые коррелировали фазовые световые импульсы с фосфорилированием CREB. In vitro свет в течение субъективной ночи увеличивал фосфорилирование CREB, а не уровни белка CREB. In vivo, индуцирующие фазовый сдвиг световые импульсы в течение субъективной ночи коррелируют с фосфорилированием CREB в SCN. Эксперименты Гюнтера Шутца в 2002 году продемонстрировали, что мутантные мыши, лишенные сайта фосфорилирования Ser142, не могут индуцировать регуляторный ген часов mPer1 в ответ на световой импульс. Кроме того, у этих мутантных мышей были трудности с включением в циклы свет-темнота.

См. Также

Ссылки

Библиография
  1. Lauren Slater (2005). Открытие коробки Скиннера: великие психологические эксперименты двадцатого века. Нью-Йорк: W. W. Norton Company. ISBN 978-0-393-32655-0.
  2. Barco A, Bailey C, Kandel E (2006). «Общие молекулярные механизмы в явной и неявной памяти». J. Neurochem. 97 (6): 1520–33. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03870.x. PMID 16805766.
  3. Конкрайт М., Монтмини М. (2005). "CREB: неустановленный сообщник рака". Trends Cell Biol. 15 (9): 457–9. doi : 10.1016 / j.tcb.2005.07.007. PMID 16084096.
  4. Mantamadiotis T, Lemberger T, Bleckmann S, Kern H, Kretz O, Martin Villalba A, Tronche F, Kellendonk C, Gau D, Kapfhammer J, Otto C, Schmid W., Schütz G (2002). «Нарушение функции CREB в головном мозге приводит к нейродегенерации». Nat. Genet. 31 (1): 47–54. doi : 10.1038 / ng882. PMID 11967539. S2CID 22014116.
  5. Майр Б., Монтмини М. (2001). «Регуляция транскрипции зависимым от фосфорилирования фактором CREB». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 2 (8): 599–609. DOI : 10.1038 / 35085068. PMID 11483993. S2CID 1056720.
  6. Инь Дж., Дель Веккио М., Чжоу Х., Талли Т. (1995). «CREB как модулятор памяти: индуцированная экспрессия изоформы активатора dCREB2 усиливает долговременную память у дрозофилы». Cell. 81 (1): 107–15. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90375-5. PMID 7720066. S2CID 15863948.
  7. Инь Дж., Уоллах Дж., Дель Веккио М., Уайлдер Э., Чжоу Х., Куинн В., Талли Т. (1994). «Индукция доминантно-отрицательного трансгена CREB специфически блокирует долговременную память у дрозофилы». Cell. 79 (1): 49–58. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9. PMID 7923376. S2CID 33623585.

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-13 12:06:19
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте