Войти
Общие пути гомологичной десенсибилизации GPCR Гомологичная десенсибилизация происходит, когда рецептор снижает свой ответ на агонист в высокой концентрации. Это процесс, посредством которого после длительного воздействия агониста рецептор отключается от его сигнального каскада и, таким образом, ослабляется клеточный эффект активации рецептора.
Гомологичная десенсибилизация отличается от гетерологичной десенсибилизации, процесса, при котором повторная стимуляция рецептора агонистом приводит к десенсибилизации стимулированного рецептора, а также других, обычно неактивных рецепторов в одной и той же клетке. Иногда они обозначаются как агонистозависимая и независимая от агонистов десенсибилизация соответственно. В то время как гетерологичная десенсибилизация происходит быстро при низких концентрациях агонистов, гомологичная десенсибилизация проявляет дозозависимый ответ и обычно начинается при значительно более высоких концентрациях.
Гомологическая десенсибилизация служит механизмом тахифилаксии и помогает организмам поддерживать гомеостаз. Процесс гомологичной десенсибилизации широко изучался с использованием рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Хотя различные механизмы десенсибилизации все еще описываются, в настоящее время известно четыре механизма: отсоединение рецепторов от ассоциированных G-белков, эндоцитоз, деградация и подавление. Деградация и подавление рецепторов часто также связаны с толерантностью к лекарствам, так как они проявляются дольше, от часов до дней. Было показано, что эти механизмы могут происходить независимо друг от друга, но они также влияют друг на друга. Кроме того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в разных типах клеток, может быть десенсибилизирован с помощью разных механизмов.
Для GPCR, как правило, каждый механизм гомологичной десенсибилизации начинается с фосфорилирования рецептора ассоциированной киназой рецептора, связанной с G-белком (GRK). GRK селективно модифицируют активированные рецепторы, так что гетерогенная десенсибилизация не происходит. Затем это фосфорилирование задействует другие белки, такие как аррестины, которые участвуют в одном или нескольких из следующих механизмов.
Разобщение / фосфорилирование рецепторов - это наиболее быстрая форма десенсибилизации, которая происходит внутри клетки, поскольку ее эффекты проявляются в течение нескольких секунд или минут после применения агониста. Бета 2 адренергические рецепторы были первыми, кто его десенсибилизации изучены и охарактеризованы. Механизм десенсибилизации включает действие специфической GRK, обозначаемой ßARK, а также ß-аррестинов. Ss-аррестины проявляют высокое сродство к рецепторам, которые одновременно фосфорилируются и активируются, но все же способны связывать нефосфорилированные рецепторы с более низким сродством. Кроме того, ß-аррестины лучше инактивируют рецепторы, фосфорилированные ßARK, чем рецепторы, фосфорилированные протеинкиназой А, что предполагает, что аррестины преимущественно опосредуют гомологичную десенсибилизацию.
Механизм гомологической десенсибилизации рецептора β 2 следующий:
В отличие от разобщения рецепторов, эндоцитоз может происходить несколькими путями. Было показано, что эндоцитоз GPCR зависит или не зависит от активности аррестина, в зависимости от типа клеток, использованных в эксперименте; однако первое более распространено. Кроме того, тот же рецептор, выраженный в двух различных типах клеток может быть эндоцитированным с помощью различных механизмов из - за различия в ГРКЕ и arrestin выражения: либо через клатриновые везикулы или кавеол. В общем, секвестрация рецепторов преимущественно влияет на рецепторы, которые одновременно активируются и фосфорилируются, но фосфорилирование не всегда является необходимым компонентом эндоцитоза. После секвестрации пораженные рецепторы могут либо разрушаться лизосомами, либо повторно вставляться в плазматическую мембрану, что называется рециклингом рецепторов.
Посттрансляционная модификация также влияет на эндоцитоз рецепторов. Например, различное гликозилирование на внешней N-конце от рецепторов допамина D 2 и D 3 были связаны с конкретными эндоцитозными путями. Кроме того, пальмитоилирование, которое в первую очередь опосредует локализацию рецептора внутри мембраны, также может влиять на эндоцитоз. Он необходим для эндоцитоза тиреотропин-рилизинг гормона и рецепторов D 3, а также ингибирует рецепторы лейтинизирующего гормона и рецептора вазопрессина 1A. Было показано, что он не влияет на адренергические рецепторы (в частности, β 2 и α 1 ).
