Синдром Ли

• 1 Признаки и симптомы
• 2 Геномика
  • 2.1 Мутации митохондриальной ДНК
  • 2.2 Мутации ядерной ДНК
  • 2.3 Х-сцепленный синдром Ли
  • 2.4 Французско-канадский синдром Ли
• 3 Патофизиология
• 4 Диагноз
  • 4.1 Клинические данные
  • 4.2 Дифференциальный диагноз
• 5 Лечение
• 6 Прогноз
• 7 Эпидемиология
• 8 История
• 9 См. Также
• 10 Ссылки
• 11 Дополнительная литература
• 12 Внешние ссылки

Классически симптомы синдрома Ли начинаются в младенчестве и приводят к смерти в течение нескольких лет; однако по мере того, как обнаруживается все больше случаев, становится очевидным, что симптомы могут появиться в любом возрасте, включая подростковый или взрослый, и пациенты могут выжить в течение многих лет после постановки диагноза. Симптомы часто впервые проявляются после триггерного события, которое снижает выработку энергии организмом, например инфекции или хирургического вмешательства. Общее течение синдрома Ли - это эпизодический регресс в развитии во время метаболического стресса. У некоторых пациентов наблюдаются длительные периоды отсутствия прогрессирования заболевания, в то время как у других наблюдается прогрессирующее снижение.

У младенцев с синдромом есть симптомы, включающие диарею, рвоту и дисфагию (проблемы с глотанием или сосанием), приводящие к задержке развития. Дети с ранней стадией болезни Ли также могут казаться раздражительными и плакать намного больше, чем здоровые дети. Часто наблюдаются судороги. Избыток лактата может быть обнаружен в моче, спинномозговой жидкости и крови человека с синдромом Ли.

По мере прогрессирования заболевания мышечная система во всем теле ослабляется, так как мозг не может контролировать сокращение мышц. Гипотония (низкий мышечный тонус и сила), дистония (непроизвольное длительное сокращение мышц) и атаксия (отсутствие контроля над движением) часто наблюдаются у людей с болезнью Ли. Особенно страдают глаза ; мышцы, контролирующие глаза, становятся слабыми, парализованными или неконтролируемыми в условиях, называемых офтальмопарез (слабость или паралич) и нистагм (непроизвольные движения глаз). Также иногда наблюдаются медленные саккады. сердце и легкие также могут выйти из строя в результате болезни Ли. Гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение части сердечной мышцы) также иногда встречается и может привести к смерти; асимметричная гипертрофия перегородки также связана с синдромом Ли. У детей с синдромом Ли дефект межжелудочковой перегородки, вызванный дефицитом пируватдегидрогеназы, видны высокий лоб и большие уши; лицевые аномалии не типичны для синдрома Ли.

Однако дыхательная недостаточность является наиболее частой причиной смерти людей с синдромом Ли. Другие неврологические симптомы включают периферическую невропатию, потерю чувствительности в конечностях, вызванную повреждением периферической нервной системы.

Гипертрихоз наблюдается при синдроме Ли, вызванном мутациями в ядерном гене SURF1.

Мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) и более 30 генов в ядерной ДНК (ген SURF1 и некоторые COX факторы сборки) были вовлечены в болезнь Ли.

Нарушения окислительного фосфорилирования, процесс при котором клетки производят свой основной источник энергии аденозинтрифосфат (АТФ), может быть вызвано мутациями либо в мтДНК, либо в генах, кодируемых ядром. Последние составляют большую часть болезни Ли, хотя не всегда возможно идентифицировать конкретную мутацию, ответственную за состояние у конкретного человека. Четыре из пяти белковых комплексов, участвующих в окислительном фосфорилировании, чаще всего нарушаются при синдроме Ли либо из-за деформированного белка, либо из-за ошибки в сборке этих комплексов. Независимо от генетической основы, это приводит к неспособности комплексов, затронутых мутацией, выполнять свою роль в окислительном фосфорилировании. В случае болезни Ли поражаются критические клетки ствола мозга и базальных ганглиев. Это вызывает хроническую нехватку энергии в клетках, что приводит к их гибели и, в свою очередь, влияет на центральную нервную систему и подавляет двигательные функции. Сердце и другие мышцы также требуют много энергии и страдают от гибели клеток, вызванной хроническим дефицитом энергии при синдроме Ли.

Мутации митохондриальной ДНК

Митохондрии необходимы органеллы в эукариотических клетках. Их функция заключается в преобразовании потенциальной энергии глюкозы, аминокислот и жирных кислот в аденозинтрифосфат (АТФ) в процессе называется окислительным фосфорилированием. Митохондрии несут свою собственную ДНК, называемую митохондриальной ДНК (мтДНК). Информация, хранящаяся в мтДНК, используется для производства некоторых из ферментов, необходимых для производства АТФ.

От 20 до 25 процентов случаев синдрома Ли вызваны мутациями в митохондриальной ДНК. Наиболее распространенная из этих мутаций обнаруживается в 10-20% случаев синдрома Ли и встречается в MT-ATP6, гене, который кодирует белок в последнем комплексе цепи окислительного фосфорилирования, ATP. синтаза, фермент, непосредственно вырабатывающий АТФ. Без АТФ-синтазы электронная транспортная цепь не будет производить АТФ. Наиболее частая мутация MT-ATP6, обнаруживаемая при синдроме Ли, - это точечная мутация в нуклеотиде 8993, которая изменяет тимин на гуанин. Эта и другие точечные мутации, связанные с синдромом Ли, дестабилизируют или искажают белковый комплекс и снижают выработку энергии в пораженных клетках. Несколько митохондриальных генов, участвующих в создании первого комплекса цепи окислительного фосфорилирования, могут быть вовлечены в случае синдрома Ли, включая гены MT-ND2, MT-ND3, MT -ND5, MT-ND6 и MT-CO1.

Митохондриальная ДНК передается по матрилине по схеме, называемой материнское наследование - мать может передавать гены для синдрома Ли детям мужского и женского пола, но отцы не могут передавать митохондриальные гены.

Мутации ядерной ДНК

Ядерная ДНК включает большую часть генома организма, а в размножающихся половым путем организмах наследуется от обоих родителей, в отличие от материнской модели наследования митохондриальной ДНК. Синдром Ли, вызванный мутациями ядерной ДНК, наследуется по аутосомно-рецессивному образцу. Это означает, что для возникновения заболевания необходимы две копии мутировавшего гена, поэтому два здоровых родителя, каждый из которых несет один мутантный аллель , могут иметь пораженного ребенка, если этот ребенок наследует мутантный аллель от обоих родителей..

От 75 до 80 процентов синдрома Ли вызываются мутациями в ядерной ДНК; мутации, влияющие на функцию или сборку четвертого комплекса, участвующего в окислительном фосфорилировании, цитохром с оксидазы (ЦОГ), вызывают большинство случаев болезни Ли. Мутации в гене SURF1 (surfeit1) являются наиболее частой причиной этого подтипа синдрома Ли. Белок, который кодирует SURF1, терминируется рано и, следовательно, не может выполнять свою функцию, объединяя субъединицы COX вместе в функциональный белковый комплекс. Это приводит к дефициту белка ЦОГ, уменьшая количество энергии, производимой митохондриями. SURF1 расположен на длинном плече хромосомы 9. Другая мутация ядерной ДНК, вызывающая синдром Ли, затрагивает другой белковый комплекс в митохондриях, пируватдегидрогеназу, которая является ферментом в пути Link response. Некоторые типы мутаций SURF1 вызывают подтип синдрома Ли, который имеет особенно позднее начало, но аналогичное вариабельное клиническое течение.

Другие ядерные гены, связанные с синдромом Ли, расположены на хромосоме 2 (BCS1L и NDUFA10 ); хромосома 5 (SDHA, NDUFS4, NDUFAF2 и NDUFA2 ); хромосома 8 (NDUFAF6 ), хромосома 10 (COX15 ); хромосома 11 (NDUFS3, NDUFS8 и FOXRED1 ); хромосома 12 (NDUFA9 и NDUFA12 ); и хромосома 19 (NDUFS7 ). Многие из этих генов влияют на первый комплекс окислительного фосфорилирования.

Х-сцепленный синдром Ли

Синдром Ли также может быть вызван дефицитом комплекса пируватдегидрогеназы (PDHC), чаще всего с участием субъединицы PDHC, которая кодируется геном, сцепленным с X (OMIM 308930 ). Неврологические особенности синдрома Ли, вызванного дефицитом PDHC, неотличимы от других форм. Однако неневрологические признаки (кроме лактоацидоза) не наблюдаются при дефиците ПДГК.

Х-сцепленный рецессивный Синдром Ли встречается у детей мужского пола гораздо чаще, чем у девочек, потому что у них есть только одна копия Х-хромосома. Детям женского пола понадобятся две копии дефектного гена, чтобы они были затронуты X-сцепленным синдромом Ли.

Французско-канадский синдром Ли

Тип синдрома Ли, который чаще встречается в Область Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке вызвана мутацией в гене LRPPRC, расположенном на малом ('p') плече хромосомы 2. Оба соединения Мутации гетерозиготности и гомозиготности наблюдались при французско-канадском синдроме Ли. Этот подтип заболевания был впервые описан в 1993 году у 34 детей из этого региона, у всех из которых был тяжелый дефицит цитохром с оксидазы (ЦОГ), четвертого комплекса в митохондриальной цепи транспорта электронов .. Хотя субъединицы белка, обнаруженного в пораженных клетках, были функциональными, они не были правильно собраны. Было обнаружено, что дефицит является почти полным в тканях мозга и печени и значительным (приблизительно 50% от нормальной активности фермента) в фибробластах (клетки соединительной ткани) и скелетных мышцах. Было обнаружено, что ткани почек и сердца не имеют дефицита ЦОГ.

Французско-канадский синдром Ли имеет симптомы, сходные с симптомами других типов синдрома Ли. Возраст начала заболевания составляет в среднем 5 месяцев, а средний возраст смерти - 1 год 7 месяцев. Дети с этим заболеванием задержаны в развитии, имеют умеренно дисморфические черты лица, включая гипоплазию средней зоны лица и широкую переносицу, хронические метаболический ацидоз и гипотония (снижение мышечной силы). Другие симптомы включают тахипноэ (необычно учащенное дыхание), плохую сосательную способность, гипогликемию (низкий уровень сахара в крови) и тремор. Тяжелый, внезапный метаболический ацидоз - частая причина смертности.

Оценки количества генетических носителей в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан колеблются от 1 из 23 до 1 из 28. ; число детей, рожденных с этим заболеванием, оценивается от 1 на 2063 к 1 на 2473 живорожденных. Генеалогические исследования показывают, что ответственная мутация была привнесена в регион ранними европейскими поселенцами.

Характерные симптомы синдрома Ли, по крайней мере частично, вызваны двусторонними очаговыми поражениями в стволе мозга, базальных ганглиях, мозжечке и других областях мозга. Поражения принимают различные формы, включая области демиелинизации, спонгиоза, глиоза, некроза и капилляров. распространение. Демиелинизация - это потеря миелиновой оболочки вокруг аксонов нейронов, что препятствует их способности связываться с другими нейронами. Ствол мозга участвует в поддержании основных жизненных функций, таких как дыхание, глотание и кровообращение; базальные ганглии и мозжечок контролируют движение и баланс. Следовательно, повреждение этих областей приводит к основным симптомам синдрома Ли - потере контроля над функциями, контролируемыми этими областями.

Лактоацидоз, иногда связанный с синдромом Ли, вызывается накоплением пирувата, который не может обрабатываться у людей с определенными типами дефицита окислительного фосфорилирования. Пируват либо превращается в аланин с помощью аланинаминотрансферазы, либо превращается в молочную кислоту с помощью лактатдегидрогеназы ; оба этих вещества могут накапливаться в организме.

Синдром Ли предполагают клинические данные и подтверждают лабораторные и генетические исследования.

Клинические данные

Дистония, нистагм и проблемы с вегетативной нервной системой предполагают повреждение базальных ганглиев и ствола мозга, потенциально вызванное синдромом Ли. Другие симптомы также указывают на повреждение головного мозга, такие как гипертрихоз и неврологически обусловленная глухота. Лабораторные данные о лактоацидозе или ацидемии (повышенный уровень аланина в крови) также могут указывать на синдром Ли. Оценка уровня органических кислот в моче также может указывать на дисфункцию метаболического пути.

Дифференциальный диагноз

Другие заболевания могут иметь клиническую картину, аналогичную синдрому Ли; исключение других причин подобных клинических симптомов часто является первым шагом к диагностике синдрома Ли. Состояния, которые могут казаться похожими на болезнь Ли, включают перинатальную асфиксию, ядерную желтуху, отравление угарным газом, токсичность метанола, дефицит тиамина., болезнь Вильсона и некоторые формы энцефалита. Перинатальная асфиксия может вызывать двусторонние ганглиозные поражения и повреждение таламуса, что похоже на признаки, наблюдаемые при синдроме Ли. Когда гипербилирубинемия не лечится с помощью фототерапии, билирубин может накапливаться в базальных ганглиях и вызывать поражения, подобные тем, которые наблюдаются при синдроме Ли.. Это не является обычным явлением с появлением фототерапии.

Янтарная кислота изучалась и показала свою эффективность как при синдроме Ли, так и при синдроме MELAS. Диета с высоким содержанием жиров с низким содержанием углеводов может быть соблюдена, если ген на Х-хромосоме вовлечен в синдром Ли человека. Тиамин (витамин B 1) можно назначать, если недостаточность пируватдегидрогеназы известна или подозревается. Симптомы лактоацидоза лечат, добавляя в диету бикарбонат натрия (пищевая сода) или цитрат натрия, но эти вещества не лечат причину синдрома Ли. Дихлорацетат также может быть эффективным при лечении лактоацидоза, связанного с синдромом Ли; исследования этого вещества продолжаются. Было замечено, что добавки коэнзима Q10 улучшают симптомы в некоторых случаях.

Продолжаются клинические испытания препарата EPI-743 от синдрома Ли.

В 2016 году Джон Чжан и его команда из New Hope Fertility Center в Нью-Йорке, США, выполнили перенос веретена донорство митохондрий матери в Мексика, которая подвергалась риску зачать ребенка с болезнью Ли. 6 апреля 2016 года родился здоровый мальчик. Однако пока неясно, является ли метод полностью надежным и безопасным.

Различные генетические причины и типы синдрома Ли имеют разные прогнозы. Хотя все бедные. Наиболее тяжелые формы заболевания, вызванные полным дефицитом одного из пораженных белков, вызывают смерть в возрасте нескольких лет. Если дефицит неполный, прогноз несколько лучше, и ожидается, что больной ребенок доживет до 6–7 лет, а в редких случаях - до подросткового возраста.

Синдром Ли встречается по крайней мере у 1 из 40 000 живорождений, хотя в некоторых популяциях показатели намного выше. В регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан центрального региона Квебека синдром Ли встречается с частотой 1 на 2000 новорожденных.

Синдром Ли был впервые описан Денисом Ли в 1951 году и отличался от аналогичной энцефалопатии Вернике в 1954 году. В 1968 году была впервые установлена ​​связь заболевания с митохондриальной активностью, хотя мутации в цитохроме c-оксидаза и другие белки цепи переноса электронов не были открыты до 1977 года.

• Случай Джозефа Мараакли
• Невропатия, атаксия и пигментный ретинит

• Статья GeneReviews / NCBI / NIH / UW о синдроме Ли, связанном с митохондриальной ДНК, и NARP
• Записи OMIM о синдроме Ли, связанном с митохондриальной ДНК, и NARP
• синдром Ли; Подострая некротическая энцефалопатия; Болезнь Ли в NIH Отделение редких заболеваний
• болезнь Ли в NINDS
• Синдром Ли по материнской линии в NIH Управление редких заболеваний

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте