Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Фунгизон, Мистеклин-F, AmBisome и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682643 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | обычно внутривенно (только медленная инфузия) |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетика данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Метаболизм | почки |
| период полувыведения | начальная фаза: 24 часа,. вторая фаза: примерно 15 дней |
| Выделение | 40% обнаруживается в моче после однократного накопления в течение нескольких дней. экскреция желчи также важна |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C47H73NO17 |
| Молярная масса | 924,091 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Плавление точка | 170 ° C (338 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Амфотерицин B - это противогрибковый препарат, который используется при серьезных грибковых инфекциях и лейшманиозе. Грибковые инфекции, которые он используется для лечения, включают аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз и криптококкоз. При некоторых инфекциях назначается с флуцитозином. Обычно это делается путем инъекции в вену..
Общие побочные эффекты включают реакцию с лихорадкой, ознобом и головными болями вскоре после приема лекарства, а также проблемы с почками. Могут возникнуть аллергические симптомы, в том числе анафилаксия. Другие серьезные побочные эффекты включают низкий уровень калия в крови и воспаление сердца. Это относительно безопасно при беременности. Существует липидный состав, который имеет меньший риск побочных эффектов. Он относится к классу лекарств полиен и действует частично, вмешиваясь в клеточную мембрану гриба.
Амфотерицин B был выделен из Streptomyces nodosus в 1955 году и стал использоваться в медицине в 1958 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения. Он доступен как непатентованный препарат. Стоимость курса лечения в развивающемся мире на 2010 год составляет от 162 до 229 долларов США.
Одно из основных применений амфотерицина B - лечение широкого спектра системных грибковых инфекций. Из-за обширных побочных эффектов его часто применяют при тяжелых инфекциях у тяжелобольных или пациентов с ослабленным иммунитетом. Считается терапией первой линии при инвазивных мукормикозах инфекциях, криптококковом менингите и некоторых аспергиллезных и кандидозных инфекциях. Это был высокоэффективный препарат на протяжении более пятидесяти лет, во многом потому, что он имеет низкую частоту лекарственной устойчивости патогенов, которые он лечит. Это связано с тем, что устойчивость к амфотерицину B требует жертв со стороны патогена, который делает его восприимчивым к среде хозяина и слишком слабым, чтобы вызывать инфекцию.
Амфотерицин B используется для жизни - угрожающие простейшие инфекции, такие как висцеральный лейшманиоз и первичный амебный менингоэнцефалит.
В следующей таблице показана чувствительность к амфотерицину B для ряда важные с медицинской точки зрения грибы.
| Виды | Амфотерицин B Контрольная точка МИК (мг / л) |
|---|---|
| Aspergillus fumigatus | 1 |
| Aspergillus terreus | Устойчивый |
| Candida albicans | 1 |
| Candida krusei | 1 |
| Candida glabrata | 1 |
| Candida lusitaniae | Внутренне резистентный |
| Cryptococcus neoformans | 2 |
| Fusarium oxysporum | 2 |
Амфотерицин B сам по себе нерастворим в физиологическом растворе при pH, равном 7. Таким образом, было разработано несколько составов для улучшения его внутривенной биодоступности. Липидные составы амфотерицина B не более эффективны, чем обычные составы, хотя есть некоторые свидетельства того, что составы на основе липидов могут лучше переноситься пациентами и могут иметь меньше побочных эффектов.
В исходной рецептуре используется дезоксихолат натрия для улучшения растворимости. Дезоксихолат амфотерицина B (ABD) вводят внутривенно. В качестве исходного препарата амфотерицина его часто называют «обычным» амфотерицином.
Чтобы улучшить переносимость амфотерицина и снизить токсичность, было разработано несколько липидных составов. Было обнаружено, что липосомальные препараты обладают меньшей токсичностью для почек, чем дезоксихолат, и меньшим количеством реакций, связанных с инфузией. Они более дорогие, чем дезоксихолат амфотерицина B.
AmBisome (LAMB) представляет собой липосомный препарат амфотерицина B для инъекций, который состоит из смеси фосфатидилхолина, холестерина и дистеароилфосфатидилглицерина в водной среде. спонтанно объединяются в однослойные везикулы, содержащие амфотерицин B.
Он был разработан (приобретен Gilead Sciences в 1999 г.). Он был одобрен FDA в 1997 году. Он продается компанией Gilead в Европе и имеет лицензию на Astellas Pharma (ранее Fujisawa Pharmaceuticals) для маркетинга в США и Японии. Fungisome - это общий липосомный комплекс амфотерицина B, продаваемый в Индии.
Также доступен ряд препаратов липидных комплексов. Abelcet был одобрен FDA в 1995 году. Он состоит из амфотерицина B и двух липидов в соотношении 1: 1, которые образуют большие ленточные структуры. Амфотек - это комплекс амфотерицина и холестерилсульфата натрия в соотношении 1: 1. Две молекулы каждой из них образуют тетрамер, который объединяется в спиральные рукава дискообразного комплекса. Он был одобрен FDA в 1996 году.
Пероральный препарат существует, но не является широко доступным. Амфипатическая природа амфотерицина наряду с его низкой растворимостью и проницаемостью создает серьезные препятствия для перорального введения, учитывая его низкую биодоступность. В прошлом он использовался при грибковых инфекциях поверхности желудочно-кишечного тракта, таких как молочница, но был заменен другими противогрибковыми средствами, такими как нистатин и флуконазол <389.>Однако недавно новые системы доставки лекарств в виде наночастиц, такие как AmbiOnp, наносуспензии, системы доставки лекарств на основе липидов, включая кохлеаты, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств, твердые липидные наночастицы и полимерные наночастицы, такие как амфотерицин B в наночастицах сополимера пегилированного полилактида и когликолида, - имеют продемонстрированный потенциал перорального препарата амфотерицина B.
Амфотерицин B хорошо известен своими тяжелыми и потенциально летальными побочными эффектами. Очень часто он вызывает серьезную реакцию вскоре после инфузии (в течение 1–3 часов), включающую высокую температуру, дрожащий озноб, гипотензию, анорексию, тошноту, рвота, головная боль, одышка и тахипноэ, сонливость и общая слабость. Сильный озноб и жар стали причиной того, что препарат получил прозвище «встряхни и испек». Эта реакция иногда проходит при более позднем применении препарата и частично может быть связана с высвобождением гистамина. Повышение синтеза простагландина также может иметь значение. Эта почти универсальная лихорадочная реакция требует критического (и диагностически сложного) профессионального определения того, является ли начало высокой температуры новым симптомом быстро прогрессирующего заболевания или просто действием лекарства. Чтобы уменьшить вероятность и тяжесть симптомов, начальные дозы должны быть низкими и постепенно увеличиваться. Парацетамол, петидин, дифенгидрамин и гидрокортизон все использовались для лечения или профилактики синдрома, но профилактическое применение этих препаратов часто ограничивается состоянием пациента.
Внутривенное введение амфотерицина B в терапевтических дозах также связано с поражением многих органов. Поражение почек - частый побочный эффект, который может быть серьезным и / или необратимым. Сообщалось о меньшей почечной токсичности липосомальных препаратов (таких как AmBisome), и они стали предпочтительнее у пациентов с ранее существовавшим повреждением почек. Целостность липосомы нарушается, когда она связывается с клеточной стенкой грибов, но не затрагивается клеточной мембраной млекопитающих, поэтому ассоциация с липосомами снижает воздействие амфотерицина B на почки, что объясняет его меньшее нефротоксическое действие.
Кроме того, часто встречаются электролитные дисбалансы, такие как гипокалиемия и гипомагниемия. В печени часто наблюдается повышение уровня печеночных ферментов и гепатотоксичность (вплоть до фульминантной печеночной недостаточности ). В системе кровообращения несколько форм анемии и других дискразий крови (лейкопения, тромбопения ), серьезные сердечные аритмии (включая фибрилляция желудочков ), и даже о явной сердечной недостаточности. Также возможны кожные реакции, в том числе серьезные.
Амфотерный in B связывается с эргостеролом, компонентом клеточных мембран грибов, образуя поры, которые вызывают быструю утечку одновалентных ионов (K, Na, H и Cl ) и последующую гибель грибковых клеток. Это основной эффект амфотерицина B как противогрибкового средства. Было обнаружено, что бимолекулярный комплекс амфотерицин B / эргостерин, который поддерживает эти поры, стабилизируется ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями. Исследователи обнаружили доказательства того, что амфотерицин B также вызывает окислительный стресс внутри грибковой клетки, но остается неясным, в какой степени это окислительное повреждение способствует эффективности препарата. Добавление поглотителей свободных радикалов или антиоксидантов может привести к устойчивости к амфотерицину у некоторых видов, таких как Scedosporium prolificans, не затрагивая клеточную стенку.
Известны два амфотерицина, амфотерицин A и амфотерицин B, но только B используется в клинической практике, поскольку он значительно более активен in vivo. Амфотерицин A почти идентичен амфотерицину B (имеющий двойную связь C = C между 27-м и 28-м атомами углерода), но имеет небольшую противогрибковую активность.
Мембраны как млекопитающих, так и грибов содержат стерины, первичную мембранную мишень для амфотерицина B. Поскольку мембраны млекопитающих и грибов схожи по структуре и составу, это один из механизмов, посредством которого амфотерицин B вызывает клеточную токсичность. Молекулы амфотерицина B могут образовывать поры в мембране хозяина, а также в мембране грибка. Это нарушение функции мембранного барьера может иметь летальные последствия. Эргостерин, грибковый стерол, более чувствителен к амфотерицину B, чем холестерин, обычный стерол млекопитающих. Реактивность с мембраной также зависит от концентрации стерола. Бактерии не подвержены влиянию, поскольку их клеточные мембраны не содержат стеринов.
Введение амфотерицина ограничено токсичностью, связанной с инфузией. Считается, что это происходит в результате выработки провоспалительных цитокинов врожденным иммунитетом.
Естественный путь синтеза включает компоненты поликетидсинтазы. Углеродные цепи амфотерицина B собираются из шестнадцати «C2» ацетатных и трех «C3» пропионатных единиц с помощью поликетидных синтезов (PKS). Биосинтез поликетида начинается с декарбоксилирующей конденсации удлинителя дикарбоновой кислоты с исходным ацильным звеном с образованием β-кетоацильного промежуточного соединения. Цепочка роста строится серией реакций Клейзена. В каждом модуле блоки-удлинители загружаются в текущий домен ACP с помощью ацетилтрансферазы (AT). Группа элонгации, связанная с АСР, реагирует конденсацией Клейзена с связанной с KS поликетидной цепью. Ферменты кеторедуктазы (KR), дегидратазы (DH) и еноилредуктазы (ER) также могут присутствовать с образованием спирта, двойных или одинарных связей. После циклизации ядро макролактона подвергается дальнейшей модификации путем гидроксилирования, метилирования и гликозилирования. Порядок этих процессов неизвестен.
Первоначально он был извлечен из Streptomyces nodosus, нитевидной бактерии, в 1955 г. Институт медицинских исследований Сквибба из культур неописанного стрептомицета, выделенного из почвы, собранной в районе реки Ориноко в Венесуэле. Из почвенной культуры были выделены два противогрибковых вещества, амфотерицин А и амфотерицин В, но противогрибковое действие В было лучше. На протяжении десятилетий он оставался единственным эффективным средством лечения инвазивных грибковых заболеваний до разработки противогрибковых препаратов азола в начале 1980-х годов.
Его полная стереоструктура была определена в 1970 году с помощью рентгеновского исследования. производного N-иодацетила. Первый синтез встречающейся в природе энантиомерной формы соединения был осуществлен в 1987 году компанией К. C. Nicolaou.
Это подгруппа макролидных антибиотиков, имеющая аналогичные структурные элементы. В настоящее время препарат выпускается во многих формах. Либо «традиционно» образуют комплекс с дезоксихолатом натрия (ABD), в виде холестерилсульфатного комплекса (ABCD), в виде липидного комплекса (ABLC) и в виде липосомального препарата (LAMB). Последние составы были разработаны для улучшения переносимости и снижения токсичности, но могут показывать значительно отличающиеся фармакокинетические характеристики по сравнению с обычным амфотерицином B.
Название амфотерицина происходит от амфотерные свойства химического вещества.
Он коммерчески известен как: фунгилин, фунгизон, абельцет, амбисом, грибок, амфоцил, амфотек, хализон
