Поликетид-синтаза

Поликетид-синтазы (PKS ) являются семейством мульти- доменов ферменты или комплексы ферментов, которые продуцируют поликетиды, большой класс вторичных метаболитов, у бактерий, грибы, растения и несколько линий животных. биосинтез поликетидов имеет поразительное сходство с биосинтезом жирных кислот.

Гены PKS для определенного поликетида обычно организованы в один оперон или в кластерах генов.

Содержание

• 1 Классификация
• 2 Модули и домены
• 3 Этапы
• 4 Фармакологическая значимость
• 5 Экологическая значимость
• 6 См. также
• 7 Ссылки
• 8 Внешние ссылки

Классификация

ПКС можно разделить на три группы со следующими подразделами:

• Поликетидсинтазы типа I представляют собой большие высокомодульные белки.
  • Итеративные ПКС типа I повторно используют домены циклически.
    • НР-ПКС - не восстанавливающие ПКС, продуктами которых являются истинные поликетиды
    • ПР-ПКС - частично восстанавливающие ПКС
    • ФР-ПКС - полностью восстанавливающие ПКС, продуктами которых являются производные жирных кислот
  • Модульные ПКС типа I содержат последовательность отдельных модулей и не повторяют домены (за исключением доменов транс-АТ).
• Поликетидсинтазы типа II представляют собой агрегаты монофункциональных белков.
• Поликетидсинтазы типа III не используют ACP домены.

Модули и домены

Биосинтез доксорубицина предшественник, є-родомицинон. Реакции поликетидсинтазы показаны вверху.

Каждый модуль поликетид-синтазы типа I состоит из нескольких доменов с определенными функциями, разделенных короткими спейсерами. Порядок модулей и доменов полной поликетид-синтазы следующий (в порядке от N-конца до C-конца ):

• Начальный или загрузочный модуль: AT- ACP-
• Удлинение или расширение модулей: -KS-AT- [DH-ER-KR] -ACP-
• Завершение или освобождение домена: -TE

Домены:

• AT : Ацилтрансфераза
• ACP: Белок-носитель ацила с группой SH на кофакторе, серин -связанный 4 '- фосфопантетеин
• KS: Кето-синтаза с группой SH на боковой цепи цистеина
• KR:
• DH: Дегидратаза
• ER:
• MT: Метилтрансфераза O- или C- (α или β)
• SH: PLP-зависимая цистеинлиаза
• TE: Тиоэстераза

Поликетидная цепь и стартовые группы связаны с их карбокси функциональной группой с SH группы ACP и домена KS через связь тиоэфир : R- C (=O )O H + H S -белок <=>R-C (=O )S -белок + H2O.

Домены-носители ACP аналогичны Домены-носители PCP нерибосомных пептидных синтетаз, и некоторые белки объединяют оба типа модулей.

Этапы

Цепочка роста передается от одной тиол группы к следующей и высвобождается в конце в результате гидролиза или циклизации (алкоголиз или аминолиз ).

Начальная стадия:

• Стартовая группа, обычно ацетил-КоА или его аналоги, загружается в ACP-домен стартового модуля, катализируемая AT-доменом стартового модуля.

Стадии элонгации:

• Поликетидная цепь передается от домена ACP предыдущего модуля к домену KS текущего модуля, катализируемая доменом KS.
• Группа удлинения, обычно малонил-КоА или метилмалонил-КоА загружается в текущий домен АСР, катализируемый текущим доменом АТ.
• Группа удлинения, связанная с АСР, реагирует в Клейзене конденсация с KS-связанной поликетидной цепью при эволюции CO2, оставляя свободный KS-домен и ACP-связанную удлиненную поликетидную цепь. Реакция происходит на KS n -связанном конце цепи, так что цепь перемещается на одно положение, и группа удлинения становится новой связанной группой.
• Необязательно, фрагмент цепь поликетида может быть изменена ступенчато с помощью дополнительных доменов. Домен KR (кето-редуктазы) восстанавливает β-кетогруппу до β-гидроксигруппы, домен DH (дегидратазы) отщепляется H2O, в результате образуется α-β- ненасыщенный алкен, и домен ER (еноилредуктазы) восстанавливает α-β-двойную- связь до одинарной связи. Важно отметить, что эти домены модификации фактически влияют на предыдущее добавление в цепочку (т. Е. Группу, добавленную в предыдущем модуле), а не на компонент, задействованный в домене ACP модуля, содержащего домен модификации.
• Этот цикл повторяется для каждого модуля удлинения.

Стадия терминации:

• TE-домен гидролизует завершенную поликетидную цепь из ACP-домена предыдущего модуля.

Фармакологическая значимость

Поликетидсинтазы - важный источник встречающихся в природе небольших молекул, используемых для химиотерапии. Например, многие из обычно используемых антибиотиков, такие как тетрациклин и макролиды, производятся поликетидсинтазами. Другими промышленно важными поликетидами являются сиролимус (иммунодепрессант), эритромицин (антибиотик), ловастатин (антихолестериновый препарат) и эпотилон B (противораковое средство).

Экологическое значение

Только около 1% всех известных молекул являются продуктами природного происхождения, однако было признано, что почти две трети всех используемых в настоящее время лекарств, по крайней мере, частично получены из из природного источника. Это предвзятость обычно объясняется аргументом, что натуральные продукты совместно эволюционировали в окружающей среде в течение долгих периодов времени и поэтому были предварительно выбраны для активных структур. Продукты поликетидсинтазы включают липиды с антибиотическими, противогрибковыми, противоопухолевыми и защитными свойствами от хищников; однако многие пути поликетидсинтазы, которые обычно используют бактерии, грибы и растения, еще не охарактеризованы. Поэтому были разработаны методы обнаружения новых путей поликетидсинтазы в окружающей среде. Молекулярные данные подтверждают мнение о том, что многие новые поликетиды еще предстоит открыть из бактериальных источников.

См. Также

• Доксорубицин

Ссылки

Внешние ссылки

• Поликетид + синтазы в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)