Войти
Рисунок 1. Формула скелета тетрациклина с атомами и четырьмя кольцами, пронумерованными и помеченными. Тетрациклины представляют собой группу соединений антибиотиков широкого спектра действия, которые имеют общую базовую структуру и либо выделены непосредственно из нескольких видов Streptomyces бактерий, либо продуцируются полу- синтетически из этих изолированных соединений. Молекулы тетрациклина содержат линейное конденсированное тетрациклическое ядро (кольца, обозначенные A, B, C и D), к которому присоединены различные функциональные группы. Тетрациклины названы в честь их четырех («тетра-») углеводородных колец («-цикл-») производных («-ine»). Они определены как подкласс поликетидов, имеющих октагидротетрацен-2-карбоксамидный скелет, и известны как производные полициклического нафтаценкарбоксамида. Хотя все тетрациклины имеют общую структуру, они отличаются друг от друга наличием хлоридной, метил и гидроксильной групп. Эти модификации не изменяют их широкую антибактериальную активность, но влияют на фармакологические свойства, такие как период полувыведения и связывание с белками в сыворотка.
Тетрациклины были открыты в 1940-х годах и проявили активность против широкого круга микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии и простейшие паразиты. Сам тетрациклин был открыт позже, чем хлортетрациклин и окситетрациклин, но до сих пор считается исходным соединением для целей номенклатуры. Тетрациклины являются одними из самых дешевых классов доступных антибиотиков и широко используются для профилактики и лечения инфекций человека и животных, а также на субтерапевтических уровнях в кормах для животных в качестве стимуляторов роста.
Тетрациклины являются ингибиторами роста (бактериостатический ), а не убийцы инфекционного агента (бактерицидный ) и эффективны только против размножающихся микроорганизмов. Они обладают коротким действием и пассивно диффундируют через пориновые каналы в бактериальной мембране. Они ингибируют синтез белка, обратимо связываясь с бактериальной 30S рибосомной субъединицей и препятствуя связыванию аминоацил тРНК с сайтом A рибосомы. Они также до некоторой степени связываются с бактериальной 50S рибосомной субъединицей и могут изменять цитоплазматическую мембрану, вызывая утечку внутриклеточных компонентов из бактериальных клеток.
Все тетрациклины обладают одинаковым антибактериальным спектром, хотя есть различия в чувствительности видов к типам тетрациклинов. Тетрациклины подавляют синтез белка как в бактериальных, так и в человеческих клетках. У бактерий есть система, которая позволяет тетрациклинам переноситься в клетку, тогда как клетки человека этого не делают. Таким образом, человеческие клетки избавлены от воздействия тетрациклина на синтез белка.
Тетрациклины сохраняют важную роль в медицине, хотя их полезность снижается с появлением устойчивости к антибиотикам. Тетрациклины остаются препаратом выбора при некоторых специфических показаниях. Поскольку не весь тетрациклин, вводимый перорально, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, бактериальная популяция кишечника может стать устойчивой к тетрациклинам, что приводит к чрезмерному росту резистентных организмы. Считается, что широкое использование тетрациклинов способствовало увеличению числа устойчивых к тетрациклину организмов, что, в свою очередь, сделало определенные инфекции более устойчивыми к лечению. Устойчивость к тетрациклину часто возникает из-за приобретения новых генов, которые кодируют энергозависимый отток тетрациклинов, или белка, который защищает бактериальные рибосомы от действия тетрациклинов. Кроме того, ограниченное число бактерий приобретает устойчивость к тетрациклинам в результате мутаций.
Тетрациклины обычно используются при лечении инфекций мочевыводящих путей, дыхательных путей и кишечника, а также при лечении хламидиоз, особенно у пациентов с аллергией на β-лактамы и макролиды ; однако их использование по этим показаниям менее популярно, чем когда-то, из-за широко распространенного развития устойчивости у возбудителей. Тетрациклины широко используются для лечения умеренно тяжелых угрей и розацеа (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин или миноциклин ). Анаэробные бактерии не так восприимчивы к тетрациклинам, как аэробные бактерии. Доксициклин также используется в качестве профилактического лечения инфекции Bacillus anthracis (сибирской язвой ) и эффективен против Yersinia pestis, возбудителя бубонной чумы. Он также используется для лечения и профилактики малярии, а также для лечения слоновьего филяриоза филяриоза. Тетрациклины остаются препаратом выбора при инфекциях, вызванных хламидиозом (трахомой, орнитозом, сальпингитом, уретритом и Инфекция L. venereum ), Риккетсия (сыпной тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор ), бруцеллез и спирохетальные инфекции (боррелиоз, сифилис и болезнь Лайма ). Они также используются в ветеринарии. Они могут играть роль в сокращении продолжительности и тяжести холеры, хотя лекарственная устойчивость растет, и их влияние на общую смертность ставится под сомнение.
Побочные -эффекты тетрациклинов встречаются нечасто, но особо следует отметить фототоксичность. Это увеличивает риск получения солнечных ожогов под воздействием солнечного света или других источников. Это может иметь особое значение для тех, кто намеревается взять в отпуск долгосрочный доксициклин в качестве профилактики малярии. Они могут вызвать расстройство желудка или кишечника, а в редких случаях - аллергические реакции. Очень редко сильная головная боль и проблемы со зрением могут быть признаками опасной вторичной внутричерепной гипертензии, также известной как идиопатическая внутричерепная гипертензия. Тетрациклины являются тератогенами из-за вероятности возникновения изменения цвета зубов у плода по мере их развития в младенчестве. По этой же причине тетрациклины противопоказаны к применению детям младше 8 лет. У некоторых взрослых также наблюдается обесцвечивание зубов (легкий серый оттенок) после использования. Однако их безопасно использовать в первые 18 недель беременности. Некоторым пациентам, принимающим тетрациклины, требуется медицинское наблюдение, поскольку они могут вызывать стеатоз и токсичность для печени.
Тетрациклины следует применять с осторожностью людям с нарушением функции печени. Кроме того, поскольку молекулы растворимы в воде, это может усугубить почечную недостаточность (это не относится к липидорастворимым агентам доксициклину и миноциклину ). Они могут усиливать мышечную слабость при миастении и обострять системную красную волчанку. Антациды, содержащие алюминий и кальций, снижают абсорбцию всех тетрациклинов, а молочные продукты значительно снижают абсорбцию всех, кроме миноциклина. Продукты распада тетрациклинов токсичны и могут вызывать синдром Фанкони, потенциально смертельное заболевание, влияющее на функцию проксимальных канальцев в нефронах почек. По истечении срока годности эти препараты следует отказаться от рецептов, так как они могут вызвать гепатотоксичность. Когда-то считалось, что антибиотики тетрациклинового ряда снижают эффективность многих видов гормональной контрацепции. Недавние исследования не показали значительной потери эффективности пероральных контрацептивов при использовании большинства тетрациклинов. Несмотря на эти исследования, многие врачи по-прежнему рекомендуют использование барьерных контрацептивов людям, принимающим любые тетрациклины, для предотвращения нежелательной беременности.
Следует избегать использования тетрациклина беременным или кормящим женщинам, а также детям. с развивающимися зубами, потому что они могут привести к необратимому окрашиванию (темно-желто-серые зубы с более темной горизонтальной полосой, проходящей через верхний и нижний ряды зубов) и, возможно, повлиять на рост зубов и костей. Использование в течение первых 12 недель беременности не увеличивает риск серьезных врожденных дефектов. Может быть небольшой повышенный риск незначительных врожденных дефектов, таких как паховая грыжа, но количество сообщений слишком мало, чтобы быть уверенным, существует ли какой-либо риск на самом деле. В препарате тетрациклина необходимо учитывать стабильность, чтобы избежать образования токсичных эпиангидротетрациклинов.
Тетрациклиновые антибиотики являются ингибиторами синтеза белка. Они ингибируют инициацию трансляции различными способами, связываясь с 30S рибосомной субъединицей, которая состоит из 16S рРНК и 21 белка. Они ингибируют связывание аминоацил-тРНК с комплексом трансляции мРНК. Некоторые исследования показали, что тетрациклины могут связываться как с 16S, так и с 23S рРНК. Также было обнаружено, что тетрациклины ингибируют матриксные металлопротеиназы. Этот механизм не усиливает их антибиотические эффекты, но привел к обширным исследованиям химически модифицированных тетрациклинов или CMT (таких как инциклинид ) для лечения розацеа, угрей, диабет и различные типы новообразований. Было показано, что тетрациклины активны не только против широкого спектра бактерий, но и против вирусов, простейших, лишенных митохондрий, и некоторых неинфекционных состояний. Связывание тетрациклинов с клеточной дцРНК (двухцепочечной РНК) может быть объяснением широкого диапазона их действия. Это также может быть связано с природой путей синтеза рибосомных белков среди бактерий. В сентябре 2007 года было объявлено, что инциклинид неэффективен при розацеа. В нескольких испытаниях изучались модифицированные и немодифицированные тетрациклины для лечения рака человека; из них очень многообещающие результаты были достигнуты с помощью CMT-3 для пациентов с саркомой Капоши.
Тетрациклины состоят из жесткого каркаса из 4 слитых колец (см. рисунок 1). Кольцевая структура тетрациклинов разделена на верхнюю модифицируемую область и нижнюю немодифицируемую область (см. Рисунок 2). Активный тетрациклин требует фенола C10, а также субструктуры кето-енола C11-C12 в сочетании с группой 12a-OH и субструктурой дикето C1-C3. Удаление диметиламиновой группы у C4 снижает антибактериальную активность. Замена карбоксиламиновой группы у C2 приводит к снижению антибактериальной активности, но можно добавлять заместители к амидному азоту для получения более растворимых аналогов, таких как пролекарство лимециклин. Простейшим тетрациклином с измеримой антибактериальной активностью является 6-дезокси-6-деметилтетрациклин, и его структура часто считается минимальным фармакофором для класса тетрациклических антибиотиков. C5-C9 можно модифицировать для получения производных с различной антибактериальной активностью.
Клетки могут стать устойчивыми к тетрациклину за счет ферментативной инактивации тетрациклина, отток, рибосомная защита, снижение проницаемости и мутация рибосом.
Инактивация - это самый редкий тип устойчивости, при котором НАДФН-зависимая оксидоредуктаза, класс деструктазы антибиотика, модифицирует тетрациклиновый антибиотик на их мягком окислительном участке, приводящем к инактивации тетрациклинового антибиотика. Например, оксиредуктаза модифицирует сайт C11a окситетрациклина. Для биологической активности окситетрациклина необходимы как Mg-хелирование, так и связывание с рибосомами, а модификация ослабляет связывание, что приводит к инактивации окситетрациклинового антибиотика.
В наиболее распространенном механизме реакции - отток, различные гены устойчивости кодируют мембранный белок, который активно выкачивает тетрациклин из клетки, обменивая протон на комплекс катионов тетрациклина. Этот обмен приводит к снижению цитоплазматической концентрации тетрациклина.
При рибосомной защите ген устойчивости кодирует белок, который может иметь несколько эффектов в зависимости от того, какой ген передается. Обнаружено двенадцать классов генов / белков защиты рибосом.
Возможные механизмы действия этих защитных белков включают:
При проглатывании обычно рекомендуется, чтобы больше воды -растворимые тетрациклины короткого действия (простой тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин и метациклин ) следует принимать с полным стаканом воды либо через два часа после еды или за два часа до еды. Отчасти это связано с тем, что большинство тетрациклинов связываются с пищей, а также легко связываются с магнием, алюминием, железом и кальцием, что снижает их способность к быть полностью поглощенным телом. Следует избегать употребления молочных продуктов, антацидов и препаратов, содержащих железо, во время приема препарата. Частичные исключения из этих правил имеют место для доксициклина и миноциклина, которые можно принимать с пищей (за исключением добавок железа, антацидов или кальция). Миноциклин можно принимать с молочными продуктами, потому что он не так легко хелатирует кальций, хотя молочные продукты немного снижают абсорбцию миноциклина.
История тетрациклинов включает коллективный вклад тысяч преданных своему делу исследователей, ученых, клиницистов и руководителей предприятий. Тетрациклины были открыты в 1940-х годах, о которых впервые было сообщено в научной литературе в 1948 году, и они проявили активность против широкого круга микроорганизмов. Первыми членами группы тетрациклинов, которые были описаны, были хлортетрациклин и окситетрациклин. Хлортетрациклин (ауреомицин) был впервые обнаружен как обычный продукт в 1945 году и первоначально одобрен в 1948 году Бенджамином Минге Дуггаром, 73-летний почетный профессор ботаники, работавший в Американской лаборатории цианамида - Ледерле под руководством Йеллапрагада Суббаров. Дуггар получил вещество из образца почвы Миссури, золотистой, грибковой, обитающей в почве бактерии под названием Streptomyces aureofaciens. Примерно в то же время, когда Ледерле открыл ауреомицин, Pfizer рыскала по всему миру в поисках новых антибиотиков. Образцы почвы были собраны в джунглях, пустынях, горных вершинах и океанах. Но в конечном итоге окситетрациклин (террамицин) был выделен в 1949 году Александром Финли из образца почвы, взятого на территории завода в Терре-Хот, штат Индиана. Он произошел от аналогичной почвенной бактерии под названием Streptomyces rimosus. С самого начала террамицин был молекулой, вызывающей споры. Он стал предметом первой кампании массового маркетинга современной фармацевтической компании. Pfizer активно рекламировала препарат в медицинских журналах, в конечном итоге потратив вдвое больше на маркетинг, чем на открытие и разработку террамицина. Тем не менее, это превратило Pfizer, тогда еще небольшую компанию, в фармацевтического гиганта. Группа Pfizer во главе с Фрэнсисом А. Хохштейном в свободном сотрудничестве с Робертом Бернсом Вудвордом определила структуру окситетрациклина, что позволило Ллойду Х. Коноверу успешно производить тетрациклин. как синтетический продукт. В 1955 году Коновер обнаружил, что гидрогенолиз ауреомицина дает десхлор-продукт, столь же активный, как и исходный продукт. Это впервые доказало, что химически модифицированные антибиотики могут обладать биологической активностью. В течение нескольких лет на рынок вышел ряд полусинтетических тетрациклинов, и теперь большинство открытий антибиотиков относятся к новым активным производным более старых соединений. Другие тетрациклины были идентифицированы позже либо как встречающиеся в природе молекулы, например, тетрациклин из S. aureofaciens, S. rimosus и S. viridofaciens и диметил-хлортетрациклин из S. aureofaciens, либо как продукты полусинтетических подходов, например, метациклин, доксициклин, и миноциклин.
Исследования, проведенные антропологом Джорджем Дж. Армелагосом и его командой из Университета Эмори, показали, что древние нубийцы с пост- меройского периода (около 350 г. н.э.) в их костях были отложения тетрациклина, которые можно было обнаружить с помощью анализов поперечных срезов в ультрафиолетовом свете - отложения являются флуоресцентными, как и современные. Армелагос предположил, что это произошло из-за употребления в пищу местного древнего пива (очень похожего на египетское пиво), сделанного из зараженных хранящихся зерен.
Было отмечено за их широкий спектр антибактериальной активности и коммерциализировались с клиническим успехом с конца 1940-х до начала 1950-х годов. Полусинтетические аналоги второго поколения и более современные соединения третьего поколения демонстрируют продолжающуюся эволюцию платформы тетрациклинов в сторону производных с повышенной эффективностью, а также эффективностью против устойчивых к тетрациклину бактерий с улучшенными фармакокинетическими и химическими свойствами. Вскоре после введения терапии тетрациклином был выявлен первый устойчивый к тетрациклину бактериальный патоген. С тех пор продолжается идентификация устойчивых к тетрациклину бактериальных патогенов, что ограничивает эффективность тетрациклина при лечении бактериальных заболеваний.
Глицилциклины и фторциклины - это новые классы антибиотиков, производных от тетрациклина. Эти аналоги тетрациклина специально разработаны для преодоления двух общих механизмов устойчивости к тетрациклину, а именно устойчивости, опосредованной приобретенными насосами оттока и / или рибосомной защиты. В 2005 году для лечения инфекций, устойчивых к другим противомикробным препаратам, был введен тигециклин, первый член новой подгруппы тетрациклинов под названием глицилциклины. Хотя он структурно родственен миноциклину, изменения в молекуле привели к ее расширенному спектру активности и снижению восприимчивости к развитию устойчивости по сравнению с другими антибиотиками тетрациклинового ряда. Как и миноциклин, тигециклин связывается с бактериальной 30S-рибосомой, блокируя проникновение транспортной РНК. Это в конечном итоге предотвращает синтез белка и, таким образом, подавляет рост бактерий. Однако добавление N, N, -диметилглициламидогруппы в положение 9 молекулы миноциклина увеличивает сродство тигециклина к рибосомной мишени до 5 раз по сравнению с миноциклином или тетрациклин. Это позволяет расширить спектр активности и снизить подверженность развитию резистентности. Хотя тигециклин был первым тетрациклином, одобренным более чем за 20 лет, другие, более новые версии тетрациклинов в настоящее время проходят клинические испытания на людях.
| Антибиотик | Источник: | Период полураспада: | Примечания |
|---|---|---|---|
| Тетрациклин | Встречающийся в природе | 6–8 часов (короткий) | |
| Хлортетрациклин | Естественно встречается | 6–8 часов (кратко) | |
| Окситетрациклин | Встречается в природе | 6–8 часов (коротко) | |
| Демеклоциклин | Встречается в природе | 12 часов (средний уровень) | |
| Лаймециклин | Полусинтетический | 6–8 часов (короткий) | |
| Меклоциклин | Полусинтетический | 6–8 часов ( короткий) | (больше не продается) |
| Метациклин | Полусинтетический | 12 часов (промежуточный) | |
| Миноциклин | Полусинтетический | 16+ часов (долгий) | |
| Ролитетрациклин | Полусинтетический | 6–8 часов (короткий) | |
| Доксициклин | Полусинтетический | 16+ часов (длинный) | |
| Тигециклин | Глицциклины | 16+ часов (долгий) | |
| Эравациклин | Более новые | 16+ часов (длинный) | (ранее известный как TP-434) получил одобрение FDA в августе 27, 2018 для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций. |
| Сарециклин | Новее | 16+ часов (длительный) | (ранее известный как WC 3035) получил одобрение FDA в октябре 1, 2018 для лечения умеренных и тяжелых вульгарных угрей. Сарециклин - это антибиотик узкого спектра. |
| Омадациклин | Новей | 16+ часов (длительно) | (ранее известный как PTK-0796) получено одобрение FDA 2 октября 2018 г. для лечения внебольничной пневмонии и острых инфекций кожи и кожных структур. |
Члены Антибиотики класса тетрациклинов часто используются в качестве исследовательских реагентов в биомедицинских исследовательских экспериментах in vitro и in vivo с участием бактерий, а также в экспериментах на эукариотических клетках и организмах с индуцируемыми системами экспрессии белков с использованием контролируемых тетрациклином транскрипционных активация. Механизм действия антибактериального эффекта тетрациклинов основан на нарушении трансляции белков в бактериях, тем самым нарушая способность микробов расти и восстанавливаться; однако трансляция белка также нарушается в эукариотических митохондриях, что приводит к эффектам, которые могут искажать экспериментальные результаты. Его можно использовать в качестве искусственного биомаркера в дикой природе, чтобы проверить, употребляют ли дикие животные приманку, содержащую вакцину или лекарства. Поскольку он флуоресцентный и связывается с кальцием, УФ-лампу можно использовать для проверки, находится ли он в зубе, взятом у животного. Например, он использовался для проверки поглощения приманок оральной вакцины против бешенства енотами в США. Однако это инвазивная процедура для животного и трудоемкая для исследователя. Следовательно, предпочтительны другие красители, такие как родамин B, который может быть обнаружен в волосах и усах.
СМИ, относящиеся к тетрациклиновым антибиотикам на Wikimedia Commons