Войти
Когнитивные нарушения после химиотерапии (PCCI ) (также известный в научном сообществе как «CRCIs или когнитивные нарушения, связанные с химиотерапией », а на простом языке - когнитивная дисфункция, вызванная химиотерапией или нарушение, химический мозг или химический туман ) описывает когнитивное нарушение, которое может возникнуть в результате лечения химиотерапией. Примерно от 20 до 30% людей, которые проходят химиотерапию, испытывают некоторый уровень когнитивных нарушений после химиотерапии. Это явление впервые обнаружилось из-за большого числа выживших после рака груди, которые жаловались на изменения в памяти, беглости речи и других когнитивных способностях, которые препятствовали их способности функционировать во время предварительной химиотерапии.
Хотя причины и существование когнитивных нарушений после химиотерапии было предметом дискуссий, недавние исследования подтвердили, что когнитивные нарушения после химиотерапии являются реальным, измеримым побочным эффектом химиотерапии, который проявляется у некоторых пациентов. В то время как любой больной раком может испытывать временные когнитивные нарушения во время прохождения химиотерапии, пациенты с PCCI продолжают испытывать эти симптомы еще долгое время после завершения химиотерапии. PCCI часто наблюдается у пациентов, леченных от рака груди, рака яичников, рака простаты и других видов рака репродуктивной системы, а также других видов рака, требующих агрессивного лечения. с химиотерапией.
Клиническая значимость PCCI значительна, учитывая растущее число людей, выживших в течение длительного времени после рака, в популяции, многие из которых, возможно, лечились с помощью агрессивных доз химиотерапевтических агентов или с химиотерапией в качестве адъюванта к другим формам лечения. У некоторых пациентов страх перед PCCI может повлиять на решение о лечении. Масштабы когнитивных изменений, связанных с химиотерапией, и их влияние на повседневную деятельность не определены.
Системы тела, наиболее подверженные воздействию химиотерапевтических препаратов, включают зрительную и семантическую память, внимание и координацию движений. Эти эффекты могут ухудшить способность пациента, проходящего химиотерапию, понимать и принимать решения относительно лечения, успевать в школе или работать и могут снизить качество жизни. Выжившие часто сообщают о трудностях, связанных с одновременным выполнением нескольких задач, пониманием того, что они только что прочитали, отслеживанием цепочки разговора и поиском слов.
Выжившим после рака груди, прошедшим курс химиотерапии, может быть труднее выполнять задачи, чем выжившим, чье лечение было хирургический. Одно исследование показало, что через год после лечения мозг людей, переживших рак, получавших химиотерапию (после операции), физически сократился, в то время как мозг людей, подвергшихся только хирургическому лечению, не сократился.
Когнитивные нарушения после химиотерапии стали неожиданностью. многим выжившим после рака. Часто выжившие думают, что их жизнь вернется в нормальное русло, когда рак исчезнет, и обнаруживают, что длительные эффекты когнитивных нарушений после химиотерапии препятствуют их усилиям. Работа, общение с близкими, выполнение повседневных задач - все это может быть очень сложной задачей для ослабленного мозга. Хотя когнитивные нарушения после химиотерапии кажутся временными, они могут быть довольно продолжительными, в некоторых случаях длящиеся 10 лет и более.
Подробная информация о причинах и границах PCCI малоизвестно. Были выдвинуты две основные теории: прямое действие химиотерапевтических препаратов на мозг и роль гормонов в здоровье нервной системы.
ИККИ сложен, и другие факторы, помимо химиотерапевтических агентов, могут влиять на когнитивные функции. Менопауза, биологическое воздействие хирургической процедуры с анестезией, лекарствами, назначенными в дополнение к химиотерапии, генетическая предрасположенность, гормональная терапия, эмоциональные состояния (включая тревожность, депрессия и усталость ), коморбидные состояния и паранеопластический синдром могут возникать одновременно и действовать как искажающие факторы в исследовании или опыте PCCI. Химиотерапевтические препараты талидомид, эпотилоны, такие как иксабепилон, алкалоиды барвинка винкристин и винбластин, таксаны паклитаксел и доцетаксел, ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб, и платиновый препараты на основе цисплатина, оксалиплатина и карбоплатина часто вызывают индуцированную химиотерапией периферическую невропатию, прогрессирующее и стойкое онемение покалывания, сильную боль и Повышенная чувствительность к холоду, начиная с кистей и стоп, иногда с поражением рук и ног. В большинстве случаев не существует известного способа снижения эффектов химиотерапевтических агентов, связанных с таксанами, талидомидом и соединениями на основе платины (оксалиплатином является заметным исключением из последней категории - хотя он действительно вызывает ПККН, его эффекты могут быть смягчены инфузией кальция, и мысли, связанные с ПККН, включают способность нервов к самовосстановлению, способность клеток к выделяют соединения, проницаемость гематоэнцефалического барьера, повреждение ДНК, включая укорочение теломер и клеточный окислительный стресс.
. гормоны, особенно эстроген, на когнитивную функцию подчеркивается наличием когнитивных нарушений у пациентов с раком груди до начала химиотерапии, сходством когнитивных нарушений с несколькими симптомами менопаузы, повышенным уровнем ИККН у женщин в пременопаузе и тем фактом, что что симптомы часто можно обратить вспять, принимая эстроген.
Не ее теории предполагают сосудистое повреждение, воспаление, аутоиммунитет, анемию и наличие эпсилон-4 версии аполипопротеина E ген.
Сообщалось, что 56 из 132 химиотерапевтических агентов, одобренных FDA, вызывают окислительный стресс.
Препарат доксорубицин (адриамицин) был исследован как агент, вызывающий ИККВ, в связи с образованием активных форм кислорода. Это было исследовано на животной модели с мышами.
. Мышей лечили химиотерапевтическим агентом митомицином C. В префронтальной коре эта обработка привела к увеличению окислительного повреждения ДНК 8-oxodG, снижению уровня фермента OGG1 которая обычно восстанавливает такие повреждения, и увеличивает эпигенетические изменения. Эти изменения на уровне ДНК могут объяснять, по крайней мере частично, нарушения когнитивной функции после химиотерапии.
Исследования показали, что клетки-предшественники нейронов особенно уязвимы к цитотоксическим эффектам химиотерапевтических агентов. Было продемонстрировано, что 5-фторурацил снижает жизнеспособность нервных клеток-предшественников на 55-70% при концентрациях 1 мкМ, тогда как линии раковых клеток, подвергнутые воздействию 1 мкМ 5-фторурацила, не пострадали. Другие химиотерапевтические агенты, такие как BCNU, цисплатин и цитарабин, также проявляли токсичность в отношении клеток-предшественников in vivo и in vitro. Это вызывает беспокойство, потому что нейронные клетки-предшественники являются основной популяцией делящихся клеток в головном мозге, дающей начало нейронам и глии.
Из-за критической роли, которую гиппокамп играет в памяти, он был в центре внимания различных исследований когнитивных нарушений после химиотерапии. Гиппокамп - одна из тех редких областей мозга, которые демонстрируют нейрогенез. Эти новые нейроны, созданные гиппокампом, важны для памяти и обучения и требуют для формирования нейротрофического фактора мозга (BDNF). Было показано, что 5-фторурацил, широко используемый химиотерапевтический агент, значительно снижает уровни BDNF в гиппокампе крыс. Метотрексат, агент, широко используемый в химиотерапевтическом лечении рака груди, также показал длительное дозозависимое снижение пролиферации клеток гиппокампа у крыс после однократной внутривенной инъекции препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что токсичность химиотерапевтического агента для клеток гиппокампа может частично отвечать за ухудшение памяти, которое испытывают некоторые пациенты.
Дефицит зрительно-пространственной, зрительно-моторной и зрительной памяти - среди симптомов, наблюдаемых у пациентов после химиотерапии. Есть свидетельства того, что это может быть связано с повреждением зрительной системы, а не с когнитивным дефицитом. В одном исследовании 5-фторацил вызывал окулярную токсичность у 25-38% пациентов, получавших препарат. Метотрексат также вызывал окулярную токсичность у 25% пациентов в течение 2-7 дней после первоначального режима химиотерапии этим препаратом. Эти данные свидетельствуют о том, что некоторые из зрительных когнитивных нарушений, испытываемых выжившими после рака, могут быть вызваны повреждением на глазном уровне, а не когнитивной обработкой, но, скорее всего, это связано с синергетическим эффектом на обе системы.
Предполагаемые варианты лечения включают использование антиоксидантов, когнитивно-поведенческой терапии, эритропоэтина и стимулирующих препаратов, таких как метилфенидат, хотя механизм PCCI не совсем понятен, возможные варианты лечения в равной степени теоретические.
Использовался модафинил, одобренный для нарколепсии не по назначению в исследованиях с участием людей с симптомами PCCI. Модафинил - это средство, способствующее бодрствованию, которое может улучшить бдительность и концентрацию, и исследования показали, что он эффективен, по крайней мере, среди женщин, леченных от рака груди.
В то время как добавление гормона эстрогена может обратить вспять симптомы ПККН у женщин, леченных для рака груди это несет риски для здоровья, в том числе, возможно, способствует распространению эстроген-чувствительных клеток рака груди.
Несмотря на разочарование, конечный результат очень хороший: симптомы обычно исчезают примерно через четыре года, например, у пациентов с раком груди.
PCCI влияет на подгруппу выживших после рака, хотя общая эпидемиология и распространенность малоизвестны и могут зависеть от многих факторов.
Обычно он поражает около 10–40% пациентов с раком молочной железы, с большей частотой среди женщин в пременопаузе и пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах.
Исследования по PCCI ограничены, и исследования по этому вопросу часто приводили к противоречивым результатам, отчасти из-за различных средств оценки и определения явления, что затрудняет сравнение и синтез. В большинстве исследований использовались небольшие выборки, что затрудняло обобщение. Особое внимание уделяется PCCI у более молодых онкологических больных. Это затрудняет выводы о PCCI у пожилых людей.
Несколько недавних исследований продвинули эту область с использованием методов нейровизуализации. В 2005 году доктор Масатоши Инагаки использовал магнитно-резонансную томографию (МРТ) для измерения разницы в объеме мозга между пациентами с раком груди, подвергавшихся химиотерапии, и субъектами, не подвергавшимися воздействию. Субъекты были протестированы в два периода: через год после операции и снова через три года после операции. Результаты первого года исследования показали, что у пациентов, получавших химиотерапию, меньшие объемы серого и белого вещества. Однако в трехлетнем исследовании было обнаружено, что обе группы выживших после рака груди имели одинаковые объемы серого и белого вещества. Измененная структура мозга у пациентов, получающих химиотерапию, объясняет когнитивные нарушения.
В другом исследовании 2007 г. изучались различия в структуре мозга двух взрослых монозиготных женщин-близнецов. Один прошел курс химиотерапии от рака груди, а другой не болел раком и не лечился химиотерапией. МРТ головного мозга обоих близнецов были сделаны во время выполнения задания на память. Результаты показали, что близнец А (подвергнутый химиотерапии) испытал более широкую пространственную степень активации в своем мозгу, чем близнец В (не подвергнутый химиотерапии). Близнец A также сообщил о большей трудности, чем близнец B, в выполнении запоминания. Авторы этого исследования заявляют, что обычно пациенты, проходящие химиотерапию, сами сообщают о когнитивных жалобах, хотя они выполняют нейропсихологические задачи в нормальных пределах. МРТ может предоставить доказательства этого явления. Пациентам, проходящим химиотерапию, может потребоваться больший объем нейронных цепей для выполнения нейропсихологических задач по сравнению с другими.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) также используется для изучения когнитивных нарушений после химиотерапии. В одном исследовании в 2007 году были сделаны снимки пациентов, получавших адъювантную химиотерапию. Было обнаружено значительное изменение кровотока в головном мозге, особенно в лобной коре и мозжечке. Наиболее значительная разница кровотока обнаружена в нижней лобной извилине. Авторы сообщают, что метаболизм в состоянии покоя в этой области связан с выполнением задач на краткосрочную память.
Хотя исследования после лечения предполагают значительные отрицательные побочные эффекты химиотерапии на когнитивные функции, другие исследования показали, что могут существовать базовые факторы уязвимости, которые может способствовать развитию когнитивных нарушений. Такие факторы могут включать в себя менопаузальный статус, операцию / анестезию, стресс, генетику и усталость, а также другие предполагаемые искажающие переменные.
Симптомы PCCI были признаны исследователями в 1980-х годах, которые обычно описал это как легкое когнитивное нарушение после успешного лечения рака. Некоторые авторы говорят, что он был выявлен в основном в группах лиц, переживших рак груди и группах поддержки, как влияющих на подгруппу лиц, получавших химиотерапию, которые приписали его воздействию лекарства, принимаемые для лечения их рака.
Термин «хемобозг» появляется в публикациях по крайней мере еще в 1997 году.
