8-оксо-2'-дезоксигуанозин

редактировать
8-оксо-2'-дезоксигуанозин
8-оксо-2'-дезоксигуанозин.svg
Имена
Название ИЮПАК 2-амино-9 - [(2 R, 4 S, 5 R) -4-гидрокси-5- (гидроксиметил) оксолан-2-ил] -3,7-дигидропурин-6,8-дион
Другие имена 7,8-дигидро-8-оксо-2'-дезоксигуанозин; 7,8-дигидро-8-оксодезоксигуанозин; 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин; 8-гидроксидезоксигуанозин; 8-оксо-2'-дезоксигуанозин; 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозин; 8-оксо-7,8-дигидродезоксигуанозин; 8-Oxo-dG; 8-OH-dG
Идентификаторы
Количество CAS
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
PubChem CID
UNII
Панель управления CompTox ( EPA)
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C10H13N5O5 / c11-9-13-7-6 (8 (18) 14-9) 12-10 (19) 15 (7) 5-1-3 (17) 4 (2-16) 20- 5 / h3-5,16-17H, 1-2H2, (H, 12,19) (H3,11,13,14,18) / t3-, 4 +, 5 + / m0 / s1 чек об оплатеY Ключ: HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N чек об оплатеY
  • InChI = 1 / C10H13N5O5 / c11-9-13-7-6 (8 (18) 14-9) 12-10 (19) 15 (7) 5-1-3 (17) 4 (2-16) 20- 5 / h3-5,16-17H, 1-2H2, (H, 12,19) (H3,11,13,14,18) / t3-, 4 +, 5 + / m0 / s1 Ключ: HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCBS
Улыбки
  • C1 [C @@ H] ([C @ H] (O [C @ H] 1N2C3 = C (C (= O) N = C (N3) N) NC2 = O) CO) O
  • C1 [C @@ H] ([C @ H] (O [C @ H] 1n2c3c (c (= O) nc ([nH] 3) N) [nH] c2 = O) CO) O
Характеристики
Химическая формула C 10 H 13 N 5 O 5
Молярная масса 283,24 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N  проверить  ( что есть    ?) чек об оплатеY☒N
Ссылки на инфобоксы

8-оксо-2'-дезоксигуанозин ( 8-оксо-dG) представляет собой окисленное производное дезоксигуанозина. 8-Oxo-dG - один из основных продуктов окисления ДНК. Концентрация 8-оксо-dG в клетке является мерой окислительного стресса.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 В ДНК
  • 2 В старении
  • 3 В канцерогенезе
    • 3.1 Эпигенетические изменения
    • 3.2 Мутагенез
  • 4 В формировании памяти
    • 4.1 Деметилирование по сайтам CpG требует 8-oxo-dG
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки

В ДНК

Эпителий толстой кишки мыши, не подвергающейся онкогенезу толстой кишки (A), и мыши, подвергающейся онкогенезу толстой кишки (B). Ядра клеток окрашены в темно-синий цвет для гематоксилина (для нуклеиновой кислоты) и иммуноокрашены в коричневый для 8-оксо-dG. Уровень 8-oxo-dG оценивали в ядрах клеток крипт толстой кишки по шкале от 0 до 4. У мышей, не подвергшихся онкогенезу, крипта 8-oxo-dG находилась на уровнях от 0 до 2 (панель A показывает уровень 1), в то время как мыши, прогрессирующие до опухолей толстой кишки, имели 8-oxo-dG в криптах толстой кишки на уровнях 3-4 (панель B показывает уровень 4). Онкогенез был индуцирован добавлением дезоксихолата к рациону мышей для получения уровня дезоксихолата в толстой кишке мышей, аналогичного уровню в толстой кишке людей, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров. Изображения были сделаны с оригинальных микрофотографий.

Устойчивые уровни повреждений ДНК представляют собой баланс между формированием и восстановлением. Свенберг и др. измерили средние частоты устойчивых эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Наиболее частым окислительным повреждением ДНК, обычно присутствующим в ДНК, является 8-oxo-dG, которое встречается в среднем с частотой 2400 на клетку.

Когда 8-oxo-dG индуцируется повреждающим ДНК агентом, он быстро восстанавливается. Например, 8-оксо-dG увеличивалось в 10 раз в печени мышей, подвергшихся ионизирующему излучению, но избыток 8-оксо-dG быстро удалялся с периодом полураспада 11 минут.

В обзоре Valavanidis et al. повышенный уровень 8-оксо-dG в ткани может служить биомаркером окислительного стресса. Они также отметили, что повышенные уровни 8-оксо-dG часто обнаруживаются во время канцерогенеза.

На рисунке, показанном в этом разделе, эпителий толстой кишки мыши, находящейся на нормальной диете, имеет низкий уровень 8-оксо-dG в криптах толстой кишки (панель A). Однако мышь, которая, вероятно, подвергается онкогенезу толстой кишки (из-за добавления в ее рацион дезоксихолата ), имеет высокий уровень 8-оксо-dG в эпителии толстой кишки (панель B). Дезоксихолат увеличивает внутриклеточную продукцию реактивного кислорода, что приводит к усилению окислительного стресса, что приводит к онкогенезу и канцерогенезу. Из 22 мышей, получавших диету с добавлением дезоксихолата, у 20 (91%) развились опухоли толстой кишки после 10 месяцев диеты, а опухоли у 10 из этих мышей (45% мышей) включали аденокарциному (рак).

В старении

8-oxo-dG увеличивается с возрастом в ДНК тканей млекопитающих. 8-oxo-dG увеличивается как в митохондриальной ДНК, так и в ядерной ДНК с возрастом. Fraga et al. подсчитали, что в почках крысы на каждые 54 восстановленных остатка 8-oxo-dG один остаток остается не восстановленным. (См. Также теорию старения о повреждении ДНК. )

В канцерогенезе

Повышенный оксидантный стресс временно инактивирует фермент OGG1 в сайтах с 8-oxo-dG, который привлекает фактор транскрипции NFkB к последовательностям промоторной ДНК воспалительных генов и активирует экспрессию генов, вызывая механизмы врожденного иммунитета, которые способствуют канцерогенезу легких.

Valavanidis et al. указали, что окислительное повреждение ДНК, такое как 8-oxo-dG, вероятно, способствует канцерогенезу по двум механизмам. Первый механизм включает модуляцию экспрессии генов, а второй - индукцию мутаций.

Эпигенетические изменения

Эпигенетическое изменение, например, путем метилирования CpG-островков в промоторной области гена, может подавлять экспрессию гена (см. Метилирование ДНК ). В общем, эпигенетическое изменение может модулировать экспрессию генов. Согласно обзору Бернштейна и Бернштейна, восстановление различных типов повреждений ДНК может с низкой частотой оставлять остатки различных процессов восстановления и тем самым вызывать эпигенетические изменения. 8-Oxo-dG в первую очередь восстанавливается путем эксцизионной репарации оснований (BER). Ли и др. рассмотрены исследования, показывающие, что один или несколько белков BER также участвуют в эпигенетических изменениях, включая метилирование, деметилирование ДНК или реакции, связанные с модификацией гистонов. Nishida et al. исследовали уровни 8-оксо-dG, а также оценили метилирование промотора 11 генов-супрессоров опухолей (TSG) в 128 образцах биопсии печени. Эти биопсии были взяты у пациентов с хроническим гепатитом С, состоянием, вызывающим окислительное повреждение печени. Из 5 оцененных факторов только повышенные уровни 8-oxo-dG сильно коррелировали с метилированием промотора TSG (p lt;0,0001). Это метилирование промотора могло снизить экспрессию этих генов-супрессоров опухолей и способствовать канцерогенезу.

Мутагенез

Ясуи и др. исследовали судьбу 8-оксо-dG, когда это окисленное производное дезоксигуанозина было вставлено в ген тимидинкиназы в хромосоме лимфобластоидных клеток человека в культуре. Они вставили 8-oxo-dG примерно в 800 клеток и смогли обнаружить продукты, которые возникли после вставки этого измененного основания, как было определено по клонам, полученным после роста клеток. 8-Oxo-dG был восстановлен до G в 86% клонов, что, вероятно, отражает точную эксцизионную репарацию оснований или синтез трансфузии без мутации. Трансверсии из G: C в T: A произошли в 5,9% клонов, делеции одного основания - в 2,1% и трансверсии из G: C в C: G - в 1,2%. Вместе эти наиболее распространенные мутации составили 9,2% из 14% мутаций, генерируемых в месте вставки 8-oxo-dG. Среди других мутаций в 800 проанализированных клонах также были 3 более крупные делеции размером 6, 33 и 135 пар оснований. Таким образом, 8-oxo-dG, если его не восстановить, может напрямую вызывать частые мутации, некоторые из которых могут способствовать канцерогенезу.

В формировании памяти

Два обзора суммируют большой объем доказательств, полученных в основном в период с 1996 по 2011 год, о критической и существенной роли ROS в формировании памяти. Недавние дополнительные данные показывают, что как формирование, так и хранение памяти зависят от эпигенетических модификаций в нейронах, включая изменения в метилировании ДНК нейронов. Эти два массива информации о формировании памяти, по-видимому, были связаны в 2016 году благодаря работе Чжоу и др., Которые показали, что 8-oxo-dG, основной продукт взаимодействия АФК с ДНК, играет центральную роль в эпигенетическом деметилировании ДНК.

Активация транскрипции некоторых генов факторами транскрипции зависит от присутствия 8-oxo-dG в промоторных областях и его распознавания гликозилазой репарации ДНК OGG1.

Согласно обзору Duke et al., Метилирование и деметилирование ДНК нейронов изменяется под действием нейрональной активности. Активное метилирование и деметилирование ДНК необходимы для синаптической пластичности, модифицируются опытом и необходимы для формирования и поддержания памяти.

У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют сильное предпочтение последовательности цитозинов в конкретной последовательности ДНК цитозин-фосфат-гуанин ( сайты CpG ). В головном мозге мышей 4,2% всех цитозинов метилированы, в первую очередь, в контексте сайтов CpG, образуя 5mCpG. Большинство гиперметилированных сайтов 5mCpG усиливают репрессию ассоциированных генов. Как показано Zhou et al. И проиллюстрировано ниже, окисление гуанина в метилированном сайте CpG с образованием 5mCp-8-oxo-dG является первой стадией деметилирования.

8-oxo-dG в комплексе с OGG1, вероятно, играет важную роль в облегчении тысяч быстрого деметилирования метилированных цитозинов в сайтах CpG во время формирования памяти и дальнейшего деметилирования (в течение периода недель) во время консолидации памяти. Как было показано в 2016 году Halder et al. с использованием мышей, а в 2017 году Duke et al. при использовании крыс, когда к грызунам применяется контекстуальное кондиционирование страха, вызывающее формирование особенно сильной долговременной памяти, в течение нескольких часов в нейронах области мозга гиппокампа наблюдаются тысячи метилирований и деметилирований. Как показано на крысах, 9,2% генов в нейронах гиппокампа крысы дифференциально метилированы. У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обратными (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковых нейронах во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре головного мозга мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена. Когда происходит деметилирование, важным первым шагом является окисление гуанина в сайте CpG с образованием 8-оксо-dG.

Деметилирование по сайтам CpG требует 8-oxo-dG

Инициирование деметилирования ДНК по сайту CpG. Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин- pG или 5mCpG. Реактивные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. База эксцизионной репарации фермента OGG1 цели 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8- OHdG, рекрутирует TET1, а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона. Как было сделано в 2018 году, в нейронах мозга 5mC окисляется семейством диоксигеназ ( TET1, TET2, TET3 ) с транслокацией десять-одиннадцать ( TET1, TET2, TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных стадиях ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и вырезает гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( AP-сайт ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может подвергаться окислительному дезаминированию под действием индуцированных активностью деаминаз комплекса редактирования мРНК цитидиндезаминазы / аполипопротеина B (AID / APOBEC) с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG, однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei- подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). AP сайты и несовпадения T: G затем восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt).

TET1 - ключевой фермент, участвующий в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 может действовать на 5mCpG только в том случае, если ROS сначала воздействует на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего образуется 5mCp-8- Динуклеотид OHdG (см. Первый рисунок в этом разделе). После образования 5mCp-8- OHdG фермент эксцизионной репарации оснований OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления. Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8- OHdG рекрутирует TET1, позволяя TET1 окислять 5mC, соседний с 8-OHdG, как показано на первом рисунке в этом разделе. Это инициирует путь деметилирования, показанный на втором рисунке в этом разделе.

Измененная экспрессия белка в нейронах, контролируемая 8-оксо-dG-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейрона, играет центральную роль в формировании памяти.

Смотрите также

использованная литература

Последняя правка сделана 2023-03-31 04:21:37
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте