Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Разадин, Реминил и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a699058 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | Устно |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 80–100% |
| Связывание с белками | 18% |
| Метаболизм | Печень частично CYP450 : CYP2D6 / 3A4 субстрат |
| Период полувыведения | 7 часов |
| Выведение | Почек (95%, из которых 32% без изменений), фекалии (5%) |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| Dru gBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.118.289  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C17H21NO3 |
| Молярная масса | 287,359 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Точка плавления | 126,5 ° C (259,7 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Галантамин (среди прочих продается под торговой маркой Razadyne ), используется для лечения когнитивного снижения в легкой и средней степени болезнь Альцгеймера и различные другие нарушения памяти. Это алкалоид, выделенный из луковиц и цветов Galanthus caucasicus (кавказский подснежник ), Galanthus woronowii (подснежник Воронова) и некоторых других представителей из семейства Amaryllidaceae, например Narcissus (нарцисс ), Leucojum aestivum (снежинка) и Lycoris, включая Lycoris radiata (красный паук Лили). Он также может быть произведен синтетически.
Исследования использования в современной медицине начались в Советском Союзе в 1950-х годах. Галантамин был впервые выделен из луковиц Galanthus nivalis (подснежник обыкновенный) болгарским химиком Д. Пасков и его команда в 1956 году. Активный ингредиент был извлечен, идентифицирован и изучен, в частности, в отношении его свойств ингибирования ацетилхолинэстеразы (AChE). Первый промышленный процесс был разработан в 1959 году. Однако только в 1990-х годах полномасштабный синтез был расширен и оптимизирован.
Поскольку алкалоид был выделен из растительного источника, его содержание составляло всего около 0,1%., что привело к тому, что урожайность также была чрезвычайно низкой - в однозначных числах.
В Гомере Одиссее бог Гермес дает Одиссею траву с «черным корнем, но похожим на молоко цветком», называемую «моли», которая, как утверждает Гермес, сделает Одиссея невосприимчивым к лекарствам колдуньи Цирцеи. Считается, что молибден - это подснежник Galanthus nivalis, который является источником галантамина. Описание moly, данное греческим врачом и травником Диоскоридом, подтверждает идентичность moly как Galanthus nivalis. Было высказано предположение, что использованные Цирцеи препараты представляли собой экстракт Datura stramonium (также известного как дурман), который вызывает потерю памяти и делирий. Это может послужить основанием для использования подснежника в качестве противоядия, так как Datura stramonium холинолитик, а галантамин является ингибитором ацетилхолинэстеразы.
Галантамин показан для лечения легкой и умеренной сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. В США он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов как безопасный и эффективный для лечения деменции от легкой до умеренной. Как и другие ингибиторы холинэстеразы, галантамин может быть неэффективным для лечения легких когнитивных нарушений.
Болезнь Альцгеймера характеризуется нарушением холинергической функции. Одна из гипотез состоит в том, что это нарушение способствует когнитивному дефициту, вызванному заболеванием. Эта гипотеза лежит в основе использования галантамина в качестве холинергического усилителя при лечении болезни Альцгеймера. Галантамин ингибирует ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин. В результате ингибирования ацетилхолинэстеразы галантамин увеличивает доступность ацетилхолина для синаптической передачи. Кроме того, галантамин связывается с аллостерическими сайтами никотиновых рецепторов, что вызывает конформационные изменения. Эта аллостерическая модуляция увеличивает ответ никотинового рецептора на ацетилхолин. Активация пресинаптических никотиновых рецепторов увеличивает высвобождение ацетилхолина, дополнительно увеличивая доступность ацетилхолина. Конкурентное ингибирование галантамином ацетилхолинэстеразы и аллостерическая никотиновая модуляция служит двойным механизмом действия.
Для уменьшения распространенности негативных побочных эффектов, связанных с галантамином, таких как тошнота и рвота, можно использовать схему увеличения дозы. Использование схемы увеличения дозы было хорошо принято в странах, где используется галантамин. Схема повышения дозы для лечения болезни Альцгеймера включает рекомендуемую начальную дозу 4 мг галантамина в таблетках, принимаемых дважды в день (8 мг / день). По прошествии минимум 4 недель дозировка может быть увеличена до 8 мг дважды в день (16 мг / день). Как минимум через 4 недели при приеме 16 мг / день курс лечения может быть увеличен до 12 мг дважды в день (24 мг / день). Увеличение дозировки основано на оценке клинической пользы, а также переносимости предыдущей дозировки. Если лечение прерывается более чем на три дня, процесс обычно возобновляется, начиная с начальной дозы и снова повышая до текущей дозы. Было обнаружено, что оптимальная дозировка составляет от 16 до 24 мг / день.
Продукт отпускается по рецепту только в таблетках, принимаемых дважды в день, в капсулы с пролонгированным высвобождением один раз в день и в растворе для перорального применения.
Профиль побочного действия галантамина был аналогичен профилю других ингибиторов холинэстеразы, причем желудочно-кишечные симптомы являются наиболее заметными и наиболее часто наблюдаемыми. В одном исследовании сообщается о большем количестве пациентов, получавших галантамин, которые испытывают тошноту и рвоту, по сравнению с группой плацебо. Другое исследование, в котором использовалось лечение с увеличением дозы, показало, что частота тошноты снижалась до исходного уровня вскоре после каждого увеличения вводимой дозы. На практике некоторые другие ингибиторы холинэстеразы могут переноситься лучше; однако осторожное и постепенное титрование в течение более трех месяцев может привести к эквивалентной долгосрочной переносимости.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и международные органы здравоохранения опубликовали предупреждение галантамина на основании данных двух исследований во время лечения умеренного когнитивного нарушения (MCI) ; более высокие показатели смертности наблюдались у пациентов, принимавших лекарства. 27 апреля 2006 г. FDA одобрило изменения в маркировке всех форм препаратов галантамина (жидкие, обычные таблетки и таблетки с пролонгированным высвобождением), предупреждая о риске брадикардии (медленное сердцебиение в покое), а иногда и атриовентрикулярной блокады., особенно у предрасположенных людей. В то же время риск обморока (обморока), по-видимому, повышен по сравнению с плацебо. «В рандомизированных контролируемых исследованиях о брадикардии чаще сообщалось у пациентов, получавших галантамин, чем у пациентов, получавших плацебо, но она редко была тяжелой и редко приводила к прекращению лечения» Эти побочные эффекты не сообщались в исследованиях, связанных с болезнью Альцгеймера.
Химическая структура галантамина содержит третичный амин. При нейтральном pH этот третичный амин часто связывается с водородом и проявляется в основном в виде иона аммония.
Галантамин является сильнодействующим аллостерическим потенцирующим лигандом человека. никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChRs) α4β2, α3β4 и nAChRs α7 /5-HT 3 курицы / мыши в определенных областях мозга. При связывании с аллостерическим сайтом nAChR происходит конформационное изменение, которое увеличивает ответ рецепторов на ацетилхолин. Эта модуляция никотиновых холинергических рецепторов на холинергических нейронах, в свою очередь, вызывает увеличение количества высвобождаемого ацетилхолина. Галантамин также действует как слабый конкурентный и обратимый ингибитор холинэстеразы во всех областях тела. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, он увеличивает концентрацию и тем самым действие ацетилхолина в определенных частях мозга. Эффекты галантамина на nAChR и ингибирование комплементарной ацетилхолинэстеразы составляют двойной механизм действия. Предполагается, что это действие может облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера.
Двойной механизм действия галантамина Галантамин в чистом виде представляет собой белый порошок. Трехмерная структура с атомным разрешением комплекса галантамина и его мишени, ацетилхолинэстеразы, была определена с помощью рентгеновской кристаллографии в 1999 г. (код PDB: 1DX6 ; см. Комплекс ). Нет никаких доказательств того, что галантамин изменяет течение основного процесса дементинга.
Абсорбция галантамина происходит быстро и полностью и демонстрирует линейную фармакокинетику. Он хорошо всасывается, его абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет от 80 до 100%. Период полувыведения составляет семь часов. Пиковый эффект ингибирования ацетилхолинэстеразы был достигнут примерно через один час после однократного перорального приема 8 мг у некоторых здоровых добровольцев.
Совместное введение с пищей задерживает скорость абсорбции галантамина, но не влияет на степень абсорбции.
Связывание с белками плазмы галантамина составляет около 18%, что является относительно низким показателем.
Примерно 75% дозы галантамина метаболизируется в печени. Исследования in vitro показали, что печеночные CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в метаболизме галантамина. В течение 24 часов после внутривенного или перорального введения примерно 20% дозы галантамина выводится непрореагировавшим с мочой.
У человека существует несколько метаболических путей для галантамина. Эти пути приводят к образованию ряда различных метаболитов. Один из метаболитов, который может образоваться в результате глюкуронизации галантамина. Кроме того, галантамин может подвергаться окислению или деметилированию по своему атому азота с образованием двух других возможных метаболитов. Галантамин может подвергаться деметилированию по атому кислорода, образуя промежуточное соединение, которое затем может подвергаться глюкуронированию или сульфатному конъюгации. Наконец, галантамин может быть окислен, а затем восстановлен до того, как окончательно подвергнуться деметилированию или окислению по его атому азота, или деметилированию и последующему глюкуронированию по его атому кислорода.
Метаболические пути галантамина Для Razadyne ER один раз в день В составе препарата CYP2D6 слабые метаболизаторы имели воздействие лекарств, которое было примерно на 50% выше, чем у активных метаболизаторов. Около 7% населения имеют эту генетическую мутацию; однако, поскольку препарат подбирается индивидуально до переносимости, для этой популяции не требуется специальной корректировки дозировки.
Поскольку галантамин метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4, ингибирование любого из этих изоферментов усиливает холинергические эффекты галантамина. Подавление этих ферментов может привести к побочным эффектам. Было обнаружено, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, увеличивает биодоступность галантамина на 40%. Ингибиторы CYP3A4 кетоконазол и эритромицин увеличивают биодоступность галантамина на 30% и 12% соответственно.
Галантамин производится из природных ресурсов, но также имеет много промышленных синтезов. Такие компании, как Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire и Takeda Pharmaceutical Company, имеют промышленные процессы для синтеза галантамина.
Токсичность органофосфаты в первую очередь являются результатом их действия как необратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Ингибирование ацетилхолинэстеразы вызывает повышение уровня ацетилхолина, поскольку фермент больше не может катализировать его распад. В периферической нервной системе накопление ацетилхолина может вызвать чрезмерную стимуляцию мускариновых рецепторов с последующей десенсибилизацией никотиновых рецепторов. Это приводит к сильным фасцикуляциям скелетных мышц (непроизвольным сокращениям). Воздействие на центральную нервную систему включает тревогу, беспокойство, спутанность сознания, атаксию, тремор, судороги, кардиореспираторный паралич и кома. Как обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, галантамин потенциально может служить эффективным средством лечения отравления фосфорорганическими соединениями, предотвращая необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы. Кроме того, галантамин обладает противосудорожными свойствами, которые могут сделать его даже более желательным в качестве противоядия.
Исследования, частично поддерживаемые Армией США, привели к Заявка на патент США на использование галантамина и / или его производных для лечения отравления органофосфатами. Показания к применению галантамина в заявке на патент включают отравление нервно-паралитическими веществами ", включая, помимо прочего, зоман, зарин и VX, табун <126.>, и агенты Новичка ". Галантамин изучался в исследовании, указанном в заявке на патент, для использования вместе с хорошо известным антидотом от нервно-паралитического агента атропином. По мнению исследователей, между галантамином и атропином в количестве 6 мг / кг и выше произошло неожиданное синергетическое взаимодействие. Увеличение дозы галантамина с 5 до 8 мг / кг снизило дозу атропина, необходимую для защиты экспериментальных животных от токсичности зомана, в дозах, в 1,5 раза превышающих дозу, обычно необходимую для уничтожения половины экспериментальных животных.
Галантамин, назначенный аутичным детям в дополнение к рисперидону, улучшает некоторые симптомы аутизма, такие как раздражительность, летаргия и социальная изоляция. Кроме того, считается, что холинергические и никотиновые рецепторы играют роль в процессах внимания. Некоторые исследования показали, что холинергические и никотиновые препараты улучшают внимание у аутичных детей. Таким образом, предполагается, что механизм двойного действия галантамина может иметь аналогичный эффект при лечении аутичных детей и подростков.
Галантамин может иметь некоторое ограниченное применение для уменьшения побочных эффектов анестетиков. кетамин и диазепам. В одном исследовании контрольная группа пациентов получала кетамин и диазепам и перенесла анестезию и операцию. Экспериментальной группе давали кетамин, диазепам и нивалин (активным ингредиентом которого является галантамин). Затем оценивали степень сонливости и дезориентации в двух группах через 5, 10, 15, 30 и 60 минут после операции. Было обнаружено, что группа, принимавшая нивалин, была более бдительной через 5, 10 и 15 минут после операции.
Хотя это не одобрено FDA, существует интерес к развлекательным мероприятиям. использование галантамина из-за его предполагаемой способности вызывать осознанные сновидения. Одно исследование предоставило некоторые ограниченные доказательства этой практики, хотя примечательно, что его авторы имеют финансовые связи с Lucidity Institute.
.
