Ацетилхолинэстераза

редактировать
Ген или белок, который он кодирует у различных животных, включая человеческий
ацетилхолинэстераза
Ацетилхолинэстераза катализирует гидролиз ацетилхолина до ацетат-иона и холина
Идентификаторы
Номер ЕС 3.1.1.7
Номер CAS 9000-81-1
Базы данных
IntEnz Представление IntEnz
BRENDA Запись BRENDA
ExPASy Представление NiceZyme
KEGG Запись KEGG
MetaCyc метаболический путь
PRIAM профиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Онтология гена AmiGO / QuickGO
ACHE
Доступные структуры
PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы ACHE, AChE, ацетилгидролаза, ацетилхолинэстераза (группа крови Yt), ACEE, ARN-YT, ацетилхолинэстераза (группа крови Картрайт), истинная холинэстераза (датированный синоним)
Внешние идентификаторыOMIM: 100740 MGI: 87876 HomoloGene: 543 GeneCards: ACHE
Расположение гена (человек)
Chr. Хромосома 7 ( человек)
Полоса 7q22.1Начало100,889,994 bp
Конец100,896,974 bp
РНК экспрессия паттерн
..
Дополнительные справочные данные по экспрессии
Orthologs
ВидыЧеловекМышь
Entrez

43

11423

Ensembl

ENSG00000087085

ENSMUSG00000023328

UniProt

P22303

P21836

RefSeq (мРНК)

NM_001290010. NM_009599

RefSeq (протеин)

NP_001276939. NP_033729

Местоположение (UCSC)Chr 7: 100,89 - 100,9 МБ Chr 5: 137,29 - 137,29 МБ
Опубликован поиск
Викиданные
Просмотр / изменение человека Просмотр / редактирование мыши

Ацетилхолинэстераза(HGNC символ ACHE; EC 3.1.1.7), также известная как AChEили ацетилгидролаза, является основной холинэстеразой в организме. Это фермент, который катализирует расщепление ацетилхолина и некоторых других сложных эфиров холина, которые действуют как нейротрансмиттеры. AChE обнаруживается в основном в нервно-мышечных соединениях и в химических синапсах типа холинергических, где его активность служит для прекращения синаптической передачи. Он принадлежит к семейству ферментов карбоксилэстераз. Это основная мишень ингибирования фосфорорганическими соединениями, такими как нервно-паралитические вещества и пестициды.

Содержание

  • 1 Структура и механизм фермента
  • 2 Биологическая функция
  • 3 Актуальность заболевания
  • 4 Распространение
  • 5 Ген AChE
    • 5.1 AChE T
    • 5.2 AChE H
    • 5.3 AChE R
  • 6 Номенклатура
  • 7 Ингибиторы
  • 8 См. Также
  • 9 Ссылки
  • 10 Дополнительная литература
  • 11 Внешние ссылки

Структура и механизм фермента

Механизм действия AChe

AChE - это гидролаза, которая гидролизует холин сложные эфиры. Он имеет очень высокую каталитическую активность - каждая молекула AChE разлагает около 25000 молекул ацетилхолина (ACh) в секунду, что приближается к пределу, допускаемому диффузией субстрат. активный сайт AChE включает 2 субсайта - анионный сайт и эстератический субсайт. Структура и механизм действия AChE были выяснены из кристаллической структуры фермента.

Анионный субсайт вмещает положительный четвертичный амин ацетилхолина, а также другие катионные субстраты и ингибиторы. Катионные субстраты связываются не с отрицательно заряженной аминокислотой в анионном сайте, а с помощью взаимодействия 14 ароматических остатков, которые выстилают ущелье, ведущее к активному сайту. Все 14 аминокислот в ароматическом ущелье высоко консервативны у разных видов. Среди ароматических аминокислот критически важным является триптофан 84, и его замена на аланин приводит к 3000-кратному снижению реакционной способности. Ущелье проникает через фермент на полпути и имеет длину примерно 20 ангстрем. Активный центр расположен на расстоянии 4 ангстрем от основания молекулы.

Эстератический субсайт, где ацетилхолин гидролизуется до ацетата и холина, содержит каталитическую триаду из трех аминокислот: серин 200, гистидин 440 и глутамат 327. Эти три аминокислоты подобны триаде в других сериновых протеазах, за исключением того, что глутамат является третьим членом, а не аспартатом. Более того, триада имеет противоположную хиральность по сравнению с другими протеазами. Реакция гидролиза карбоксилового эфира приводит к образованию ацилфермента и свободного холина. Затем ацил-фермент подвергается нуклеофильной атаке со стороны молекулы воды с помощью группы гистидина 440, высвобождая уксусную кислоту и регенерируя свободный фермент.

Биологическая функция

Во время нейротрансмиссии ACh высвобождается из пресинаптического нейрона в синаптическую щель и связывается с рецепторами ACh на постсинаптической мембране, передавая сигнал от нерва. AChE, также расположенный на постсинаптической мембране, прекращает передачу сигнала путем гидролиза ACh. Освободившийся холин снова поглощается пресинаптическим нейроном, и АХ синтезируется путем объединения с ацетил-КоА под действием холинацетилтрансферазы.

A холиномиметическое лекарственное средство, нарушающее этот процесс путем действует как холинергический нейромедиатор, невосприимчивый к лизирующему действию ацетилхолинэстеразы.

Актуальность заболевания

Чтобы холинергический нейрон получил другой импульс, ACh должен высвобождаться из рецептора ACh. Это происходит только тогда, когда концентрация ACh в синаптической щели очень низкая. Ингибирование AChE приводит к накоплению ACh в синаптической щели и приводит к затрудненной нейротрансмиссии.

Механизм действия ингибиторов AChE

Необратимые ингибиторы AChE могут привести к параличу мышц, судороги, сужение бронхов и смерть от удушья. Органофосфаты (OP), сложные эфиры фосфорной кислоты, представляют собой класс необратимых ингибиторов AChE. Расщепление OP AChE оставляет фосфорильную группу в эстератическом сайте, которая медленно гидролизуется (порядка дней) и может стать ковалентно связанной. Необратимые ингибиторы AChE использовались в инсектицидах (например, малатион ) и нервно-паралитических газах для химической войны (например, зарин и зоман ). Карбаматы, сложные эфиры N-метилкарбаминовой кислоты, представляют собой ингибиторы AChE, которые гидролизуются в течение нескольких часов и использовались в медицинских целях (например, физостигмин для лечения глаукомы ). Обратимые ингибиторы занимают эстератический сайт в течение коротких периодов времени (от секунд до минут) и используются для лечения ряда заболеваний центральной нервной системы. Тетрагидроаминоакридин (THA) и донепезил одобрены FDA для улучшения когнитивных функций при болезни Альцгеймера. Ривастигмин также используется для лечения болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви, а пиридостигмин бромид используется для лечения миастении.

Эндогенный ингибитор AChE в нейронах находится микроРНК Мир-132, которая может ограничивать воспаление в головном мозге, подавляя экспрессию этого белка и позволяя ACh действовать как противовоспалительное средство.

Это также было показали, что основной активный ингредиент каннабиса, тетрагидроканнабинол, является конкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы.

Распределение

AChE обнаружен во многих типах проводящих тканей: нервных и мышечных , центральные и периферические ткани, двигательные и сенсорные волокна, холинергические и нехолинергические волокна. Активность AChE выше в двигательных нейронах, чем в сенсорных нейронах.

Ацетилхолинэстераза также обнаруживается на мембранах красных кровяных телец, где разные формы составляют группу крови Yt антигены. Ацетилхолинэстераза существует во множестве молекулярных форм, которые обладают сходными каталитическими свойствами, но различаются их олигомерным сборкой и способом прикрепления к поверхности клетки.

Ген AChE

У млекопитающих ацетилхолинэстераза кодируется одним геном AChE, в то время как у некоторых беспозвоночных есть несколько генов ацетилхолинэстеразы. Обратите внимание на то, что высшие позвоночные также кодируют близкородственный паралог BCHE (бутирилхолинэстеразу) с 50% идентичностью аминокислот с ACHE. Разнообразие транскрибируемых продуктов из единственного гена млекопитающих возникает в результате альтернативных сплайсинга мРНК и посттрансляционных ассоциаций каталитических и структурных субъединиц. Известны три формы: T (хвост), R (прочтение) и H (гидрофобная).

AChE T

Основная форма ацетилхолинэстеразы, обнаруженная в головном мозге, мышцах и других тканях, известная как представляет собой гидрофильный вид, который образует олигомеры с дисульфидной связью с коллагеновыми или липидными -содержащими структурными субъединицами. В нервно-мышечных соединениях AChE экспрессируется в асимметричной форме, которая ассоциируется с ColQ или субъединицей. В центральной нервной системе он связан с PRiMA, что означает якорь богатой пролином мембраны, образующий симметричную форму. В любом случае якорь ColQ или PRiMA служит для поддержания фермента в межклеточном соединении, ColQ для нервно-мышечного соединения и PRiMA для синапсов.

AChE H

Другая, альтернативно сплайсированная форма, экспрессируемая преимущественно в эритроидных тканях, отличается на C-конце и содержит расщепляемую гидрофобную пептид с сайтом PI-якоря. Он связывается с мембранами через фосфоинозитидные (PI) фрагменты, добавляемые посттрансляционно.

AChE R

Третий тип пока обнаружен только в Торпедо sp. и мышей, хотя это предполагается у других видов. Считается, что он участвует в стрессовой реакции и, возможно, в воспалении.

Номенклатура

Номенклатурные вариации ACHE и холинэстераз обычно обсуждаются в Холинэстераза § Типы и номенклатура.

Ингибиторы

Для ацетилхолинэстеразы (AChE), обратимые ингибиторы- это ингибиторы, которые не связываются необратимо и не деактивируют AChE. Лекарства, которые обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, изучаются как средства лечения болезни Альцгеймера и миастении, среди прочего. Примеры включают такрин и донепезил.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-08 21:10:16
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте