Войти
Ацетилхолинэстераза Ацетилхолинэстераза это основной член семейства ферментов холинэстеразы . Ингибитор ацетилхолинэстеразы(AChEI) ингибирует ацетилхолинэстеразу от расщепления ацетилхолина на холин и ацетат, тем самым увеличивая как уровень, так и продолжительность действия нейротрансмиттера ацетилхолина в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях и нервно-мышечных соединениях, которые богаты рецепторами ацетилхолина. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы представляют собой один из двух типов ингибиторов холинэстеразы ; другие - ингибиторы бутирилхолинэстеразы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы подразделяются на обратимые, необратимые или квази-необратимые (также называемые псевдо-необратимыми). Органофосфаты, такие как TEPP и зарин ингибируют холинэстеразы, ферменты, которые гидролизуют нейротрансмиттер ацетилхолин. . Активный центр холинэстеразы имеет два важных сайта, а именно анионный сайт и эстератический сайт. После связывания ацетилхолина с анионным сайтом холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстератическим сайтом. Важными аминокислотными остатками в эстератическом сайте являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.СодержаниеМеханизм действия
В эстератическом сайте ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободного холинового фрагмента и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для самовосстановления.
Ингибиторы, подобные TEPP, модифицируют остаток серина в эстератическом сайте холинэстеразы.
Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстератическом сайте холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к оккупации эстератического сайта и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы.Это фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстератическим сайтом холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к непрерывной активации рецепторов ацетилхолина, что приводит к острым симптомам отравления TEPP. Фосфорилирование холинэстеразы TEPP (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы постоянным.
Холинэстераза необратимо фосфорилируется в соответствии со следующей реакционной схемой
На этой схеме реакции E обозначает молекулу холинэстеразы, PX - молекулу холинэстеразы. , E – PX - обратимая фосфорилированная холинэстераза, k 3 скорость реакции второй стадии, EP - фосфорилированная холинэстераза и X - уходящая группа TEPP.
Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция происходит очень быстро. Затем происходит второй этап. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с TEPP, в котором TEPP ковалентно бо и холинэстеразы. Это медленная реакция. Но после этого шага холинэстераза необратимо ингибируется.
Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением:
В этой формуле , E - оставшаяся активность фермента, E 0 - начальная активность фермента, t - временной интервал после смешивания холинэстеразы и TEPP, K I - константа диссоциации холинэстеразы -TEPP комплекс (E – PX) и I - концентрация TEPP.
Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы для других органофосфатов. Процесс происходит точно так же.
Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN, отложенную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, для которого характерно перерождение аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения фосфорорганическими соединениями. Считается, что на эстеразу-мишень невропатии (NTE) влияет органофосфат, который вызывает заболевание. Однако не найдено ссылок, которые указывают на то, что TEPP является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.
ингибиторы ацетилхолинэстеразы:
В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать ингибитор AChE на людях с деменцией на ранней и средней стадии. Эти рекомендации, известные как Инструмент для определения соответствия лекарств при сопутствующих состояниях здоровья при деменции (MATCH-D), предполагают, что эти лекарства, по крайней мере, рассматриваются.
| Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы | |||
|---|---|---|---|
| легкая - обычно проходит | потенциально серьезная | ||
| |||
Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:
Введение обратимых ингибиторов холиноэстеразы противопоказано тем, у кого задержка мочи из-за обструкции уретры.
Соединения, которые действуют как обратимые конкурентные или неконкурентные ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно найдут терапевтическое применение. К ним относятся:
| Основное место действия | Клиническое применение | Побочные эффекты | ||
|---|---|---|---|---|
| Эдрофониум | короткий (10 мин.) | нервно-мышечное соединение | диагноз миастения | |
| неостигмин | средний (1-2 часа) | нервно-мышечное соединение |
| висцеральный |
| Физостигмин | среда (0,5–5 часов) | постганглионарный парасимпатический | лечить глаукома (глазные капли ) | |
| Пиридостигмин | средний (2–3 часа) | нервно-мышечное соединение |
| |
| Дифлос | длительный | постганглионарный парасимпатический | исторически использовался для лечения глаукомы (глазные капли ) | токсичный |
| эхотиофат (необратимый) | длительный | постганглионарный парасимпатический | лечить глаукома (глазные капли ) | системные эффекты |
| Паратион (необратимый) | длинный | нет | токсичный |
Соединения, которые действуют как квази-необратимые ингибиторы холинэстеразы, скорее всего, будут использоваться в качестве химического оружия или пестицидов.
![{\displaystyle {\ce {E + PX <=>E-PX ->[k_3] EP + X}}}]( https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/896525e22a1d1b440d2154f6a1cde9e1ddbef67d )