Войти
| Ингибитор 5α-редуктазы | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Дутастерид, один из наиболее широко используемых 5α- ингибиторы редуктазы. | |
| Идентификаторы классов | |
| Синонимы | Блокаторы дигидротестостерона; Блокаторы DHT |
| Использование | Доброкачественная гиперплазия простаты, облысение по типу, гирсутизм, трансгендерные женщины |
| код АТС | G04CB |
| Биологическая мишень | 5α-редуктаза (1, 2, 3 ) |
| Химический класс | Стероиды ; Азастероиды |
| В Викиданных | |
ингибиторы 5α-редуктазы (5-ARIs ), также известные как дигидротестостерон (DHT ) блокаторы - это класс препаратов с антиандрогенными эффектами, которые используются в основном для лечения увеличенной простаты и волос на коже головы. потеря. Они также иногда используются для лечения избыточного роста волос у женщин и в качестве компонента гормональной терапии для трансгендерных женщин.
Эти агенты ингибируют фермент 5α-редуктаза, которая участвует в метаболических преобразованиях различных эндогенных стероидов. 5-ОРИ наиболее известны тем, что предотвращают превращение тестостерона, основного андрогена полового гормона, в более мощный андроген дигидротестостерон (DHT), при некоторых андроген-ассоциированных расстройствах.
5-ОРИ клинически используются для лечения состояний, которые усугубляются DHT:
5-ОРИ может использоваться при лечении гирсутизма у женщин. Польза 5-ARI для потенциального лечения угрей неясна. 5-ОРИ иногда используются в качестве антиандрогенов в терапии феминизирующими гормонами для трансгендерных женщин, чтобы помочь уменьшить рост волос на теле и их выпадение на коже головы.
Они также были исследованы в лечение и профилактика рака простаты. Хотя 5-ARI финастерид снижает риск рака примерно на треть, он также увеличивает долю агрессивных форм рака простаты. В целом, кажется, что у пациентов с раком простаты, принимающих финастерид, не наблюдается улучшения выживаемости.
финастерид (торговые марки Proscar, Propecia) подавляют функцию двух изоферментов (типов 2 и 3) 5α-редуктазы. Он снижает уровень циркулирующего DHT примерно на 70%. Дутастерид (торговая марка Avodart) ингибирует все три изофермента 5α-редуктазы и может снизить уровень DHT на 95%. Он также может снизить уровень ДГТ в простате на 97–99% у мужчин с раком простаты. Эпристерид (торговые марки Aipuliete, Chuanliu) продается в Китае для лечения доброкачественных заболеваний предстательной железы. гиперплазия. Однако он может снизить уровень циркулирующего ДГТ только примерно на 25–54%. Альфатрадиол (торговые марки Ell-Cranell Alpha, Pantostin) - 5-ARI для местного применения, используемый для лечения типичного облысения в Европе. Экстракт Serenoa repens, также известный как экстракт пальмы сереноа, представляет собой 5-ARI, который продается как без рецепта диетический приложение. Он также используется под торговой маркой Permixon в Европе в качестве фармацевтического препарата для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
5-ОРИ обычно хорошо переносятся как у мужчин, так и у женщин и вызывают мало побочных эффектов. Однако в исследованиях с участием мужчин было обнаружено, что они имеют некоторые риски, включая несколько повышенный риск снижения либидо, эректильной дисфункции, эякуляторной дисфункции, бесплодие, болезненность груди, гинекомастия, депрессия, тревога, самоповреждение и деменция. Кроме того, хотя 5-ARI снижают общий риск развития рака простаты, было обнаружено, что они увеличивают риск развития некоторых редких, но высокозлокачественных форм рака простаты. В результате FDA уведомило медицинских работников о том, что раздел «Предупреждения и меры предосторожности» на этикетках для препаратов класса 5-ARI был пересмотрен, чтобы включить новую информацию о безопасности, касающуюся повышенного риска диагностирования этих редких, но более серьезных форм рак простаты. Финастерид также был связан с интраоперационным синдромом гибкой радужки и образованием катаракты. Сообщалось о депрессивных симптомах и суицидальном поведении.
Сексуальная дисфункция, включая эректильную дисфункцию, потеря либидо и снижение эякулят, может возникнуть у 3,4–15,8% мужчин, получавших финастерид или дутастерид. Это связано с более низким качеством жизни и может вызвать стресс в отношениях. Также существует связь со сниженным сексуальным желанием. Сообщалось, что у части мужчин эти побочные сексуальные побочные эффекты могут сохраняться даже после отмены финастерида или дутастерида.
5-ОРИ имеют небольшой риск изменения груди у мужчин, включая болезненность груди и гинекомастию (развитие / увеличение груди). Риск гинекомастии составляет около 2,8%. Связи 5-ОРИ с раком молочной железы у мужчин.
A 2017 популяционная, совпадающая когорта - отсутствует исследование с участием 93 197 мужчин в возрасте 66 лет и старше с аденомой простаты показало, что финастерид и дутастерид были связаны со значительно повышенным риском депрессии (HR, 1,94; 95%, CI, 1,73–2,16) и самостоятельно -вред (ОР 1,88; 95% ДИ 1,34–2,64) в течение первых 18 месяцев лечения, но не были связаны с повышенным риском самоубийства (ОР 0,88; 95% ДИ, 0,53–1,45). После первых 18 месяцев терапии риск членовредительства больше не увеличивался, тогда как повышение риска депрессии уменьшалось, но оставалось незначительно повышенным (HR, 1,22; 95% ДИ, 1,08–1,37). Абсолютное увеличение частоты депрессии составило 247 на 100 000 пациенто-лет, а самоповреждения - 17 на 100 000 пациенто-лет. Таким образом, на основании этих результатов было заявлено, что случаи депрессии у пациентов, которые связаны с 5-ARI, будут встречаться время от времени, в то время как случаи членовредительства, связанные с 5-ARI, будут встречаться очень редко. Не было различий в частоте депрессий, членовредительства и самоубийств между финастеридом и дутастеридом, что позволяет предположить, что конкретный используемый 5-ARI не влияет на риски. Абсолютные риски самоповреждения и депрессии при применении 5-ОРИ остаются низкими (0,14% и 2,0% соответственно).
Фармакология ингибирования 5α-редуктазы сложна, но включает связывание НАДФН с ферментом с последующим субстратом. Конкретные субстраты включают тестостерон, прогестерон, андростендион, эпитестостерон, кортизол, альдостерон и дезоксикортикостерон. Полный физиологический эффект от их уменьшения неизвестен, но, вероятно, связан с их выведением или сам по себе является физиологическим. 5α-Редуктаза восстанавливает стероидную Δ двойную связь в тестостероне до его более активной формы DHT. Таким образом, ингибирование приводит к снижению количества ДГТ. Из-за этого происходит небольшое повышение уровня тестостерона и эстрадиола. Реакция 5α-редуктазы является этапом, ограничивающим скорость восстановления тестостерона, и включает связывание НАДФН с ферментом, за которым следует субстрат.
Помимо того, что они являются катализатором на лимитирующей стадии снижения тестостерона, изоформы I и II 5α-редуктазы восстанавливают прогестерон до 5α-дигидропрогестерона (5α-DHP) и дезоксикортикостерон до дигидродезоксикортикостерон (DHDOC). Модели in vitro и животные предполагают, что последующее 3α-восстановление DHT, 5α-DHP и DHDOC приводит к образованию метаболитов нейростероидов, влияющих на церебральную функцию. Эти нейростероиды, которые включают аллопрегнанолон, тетрагидродезоксикортикостерон (THDOC) и 3α-андростандиол, действуют как сильные положительные аллостерические модуляторы. из ГАМК A рецепторов и имеют антидепрессант, анксиолитик, прозексуальный и противосудорожные эффекты. 5α-дигидрокортизол присутствует в водянистой жидкости глаза, синтезируется в хрусталике и может способствовать образованию водянистой влаги 5α-Дигидроальдостерон является сильнодействующим антинатрийуретическим агентом, хотя и отличается от альдостерона. Его образование в почках усиливается за счет ограничения диетической соли, что позволяет предположить, что она помогает удерживать натрий. 5α-DHP является основным гормоном в кровообращении у здоровых велосипедистов и беременных женщин.
Другие ферменты в определенной степени компенсируют отсутствие превращения 5α-редуктазы, в частности, с локальной экспрессией на коже восстановительного 17β -гидроксистероиддегидрогеназа и окислительные 3α-гидроксистероиддегидрогеназа и 3β-гидроксистероиддегидрогеназа ферменты.
При ДГПГ ДГТ действует как мощный клеточный андроген и способствует простата рост; следовательно, он подавляет и облегчает симптомы ДГПЖ. При алопеции облысение по мужскому и женскому типу является результатом активации андрогенных рецепторов, поэтому снижение уровня ДГТ также снижает потерю волос.
Финастерид был первым 5-ARI, который был введен для медицинского применения. Он поступил на рынок для лечения ДГПЖ в 1992 году и впоследствии был одобрен для лечения характерного облысения в 1997 году. Эпристерид был вторым введенным 5-ОРИ, который продавался для лечения ДГПЖ в Китае в 2000 г. Дутастерид был одобрен для лечения ДГПЖ в 2001 г. и впоследствии одобрен для лечения типичного облысения в Южной Корее в 2009 г. и в Японии в 2015 г. Патентная защита Срок действия финастерида и дутастерида истек, и оба препарата доступны в виде генериков.
5-ОРИ изучались в сочетании с нестероидными антиандрогенами бикалутамид для лечения рака простаты.
