Войти
| Перегруппировка Вольфа | |
|---|---|
| Назван в честь | Людвига Вольфа |
| Тип реакции | Реакция перегруппировки |
| Идентификаторы | |
| Портал органической химии | перегруппировка Вольфа |
| RSC ID онтологии | RXNO: 0000051 |
Перегруппировка Вольфа - это реакция в органической химии в котором α-диазокарбонильное соединение превращается в кетен за счет потери диазота с сопутствующей 1,2-перегруппировкой. Перегруппировка Вольфа дает кетен в качестве промежуточного продукта, который может подвергаться нуклеофильной атаке слабокислотными нуклеофилами, такими как вода, спирты, и амины для образования производных карбоновой кислоты или для проведения реакций [2 + 2] циклоприсоединения с образованием четырехчленных колец. Механизм перегруппировки Вольфа был предметом обсуждения с момента его первого использования. Ни один единственный механизм не описывает реакцию в достаточной степени, и часто существуют конкурирующие согласованные и карбен -опосредованные пути; для простоты ниже показан только учебник, согласованный механизм. Реакция была открыта Людвигом Вольфом в 1902 году. Перегруппировка Вольфа имеет большую синтетическую ценность из-за доступности α-диазокарбонильных соединений, разнообразия реакций из промежуточного кетена и стереохимического удерживания мигрирующей группы. Однако перегруппировка Вольфа имеет ограничения из-за высокореакционной природы α-диазокарбонильных соединений, которые могут претерпевать множество конкурирующих реакций.
Перегруппировка Вольфа может быть вызвана посредством термолиза, фотолиза, или катализ переходным металлом. В последнем случае реакция чувствительна к переходному металлу; оксид серебра (I) или другие катализаторы Ag (I) хорошо работают и обычно используются. Перегруппировка Вольфа использовалась во многих полных синтезах ; Чаще всего используется улавливание промежуточного кетена нуклеофилами с образованием производных карбоновой кислоты. Гомологация Арндта-Эйстера представляет собой конкретный пример такого использования, где карбоновая кислота может быть удлинена метиленовым звеном. Другое распространенное использование - методы сжатия кольца ; если α-диазокетон является циклическим, перегруппировка Вольфа приводит к продукту с сокращенным кольцом. Перегруппировка Вольфа хорошо работает при создании систем с кольцевой деформацией, где другие реакции могут потерпеть неудачу.
В 1902 году Вольф открыл что обработка диазоацетофенона оксидом серебра (I) и водой приводит к образованию фенилуксусной кислоты. Точно так же обработка оксидом серебра (I) и аммиаком образовывала фенилацетамид. Несколько лет спустя в независимом исследовании Шретер обнаружил аналогичные результаты. Реакцию иногда называют перегруппировкой Вольфа-Шретера. Перегруппировка Вольфа широко не использовалась до 20 лет после ее открытия, поскольку простой синтез диазокетона был неизвестен до 1930-х годов. Эта реакция оказалась полезной в синтетической органической химии, и было опубликовано множество обзоров.
Механистический путь перегруппировки Вольфа был предметом многочисленных споров, поскольку часто возникают согласованные и ступенчатые механизмы. Однако можно согласовать два аспекта механизма. Во-первых, α-диазокарбонильные соединения находятся в равновесии s-цис- и s-транс-конформеров, распределение которых может влиять на механизм реакции. Как правило, при фотолизе соединения в s-цис-конформации взаимодействуют согласованным образом из-за антиперипланарной связи между уходящей и мигрирующей группами, тогда как соединения в s-транс-конформации вступают в реакцию ступенчато через карбеновый промежуточный продукт или не переставляй. Во-вторых, независимо от механизма реакции, перегруппировка дает промежуточный кетен, который может быть захвачен слабокислотным нуклеофилом, таким как спирт или амин, с образованием соответствующего сложного эфира или амид или олефин с образованием аддукта [2 + 2] циклоприсоединения. Сильные кислоты не перегруппировывают, а скорее протонируют α-углерод и дают SN2 продукты.
Понимание стереохимии α-диазокетонов необходимо для выяснения механизма перегруппировки Вольфа. α-диазокарбонильные соединения, как правило, локально плоские, с большими барьерами вращения (55–65 кДж / моль) из-за характера CC-олефина между карбонилом и α-углеродом, как показано в крайнем правом углу. резонансная структура. Такой большой барьер замедляет вращение молекул в достаточной степени, чтобы привести к равновесию между двумя конформерами, s-транс и s-цис-конформерами. s-цис-Конформеры являются электронно предпочтительными из-за кулоновского притяжения между кислородом с частичным отрицательным зарядом и катионным азотом, как видно на самой правой резонансной структуре. Если R 1 велико и R 2 представляет собой водород, стерически предпочтительна s-цис. Если R 1 и R 2 большие, s-транс является стерически предпочтительным; если оба заместителя достаточно велики, стерическое отталкивание может перевесить кулоновское притяжение, что приводит к предпочтению s-транс. Малые и средние циклические субстраты ограничены s-цис-конформацией.
Когда α-диазокетон находится в s-цис-конформации, уходящая группа (N 2) и мигрирующая группа (R 1) являются антиперипланарными, что способствует согласованному механизму, в котором экструзия азота происходит одновременно с 1,2-алкильным сдвигом. Есть свидетельства того, что этот механизм встречается как в термолитических, так и в фотолитических методах, когда s-цис-конформер является сильным предпочтением.
CIDNP Исследования показывают, что фотохимическая перегруппировка диазоацетона, которая в основном существует в s-цис-конформере согласовано. Соотношения продуктов прямого и триплетно-сенсибилизированного фотолиза использовались в качестве доказательства предложений, в которых утверждается, что согласованные продукты возникают из s-цис-конформера, а ступенчатые продукты образуются через s-транс-конформер.
s-транс-α-диазокетоны не имеют антиперипланарных взаимоотношений между уходящей и мигрирующей группами, и, таким образом, считается, что они обычно перестраиваются ступенчато. Поэтапный механизм начинается с экструзии азота с образованием α-кетокарбена. Α-Кетокарбен может либо претерпевать 1,2-алкильный сдвиг с образованием кетенового продукта, либо может претерпевать 4π-электроциклическое замыкание цикла с образованием антиароматического оксирена. Этот оксирен может повторно открываться двумя способами: либо до α-кетокарбена, который затем может образовывать кетеновый продукт.
Есть два основных аргумента в пользу пошаговых механизмов. Во-первых, константы скорости перегруппировок Вольфа зависят от стабильности образовавшегося карбена, а не от способности мигрирующей группы к миграции. Наиболее убедительным свидетельством является изотопное скремблирование кетена, предсказываемое промежуточным оксиреном, которое может происходить только на ступенчатом пути. На схеме ниже красный углерод обозначен буквой C. Симметричный оксиреновый интермедиат может открываться любым способом, скремблируя метку C. Если заместители R 1 и R 2 одинаковы, можно количественно оценить соотношение продуктов, происходящих из согласованного и ступенчатого механизмов; если заместители разные, оксирен будет иметь предпочтение в направлении, в котором он открывается, и соотношение не может быть определено количественно, но любое скремблирование указывает на то, что какой-то реагент проходит ступенчатый механизм. При фотолизе диазоацетальдегида 8% метки перемешивается, что указывает на то, что 16% продукта образуется через промежуточный оксирен. При фотолизе субстрат бифенил (R 1=R2= фенил) показывает 20–30% миграции метки, что означает, что 40–60% продукта проходит через промежуточный оксирен. α-диазоциклогексанон не проявляет скремблирования метки в условиях фотолиза, так как он полностью является s-цис, и, таким образом, весь субстрат проходит согласованный механизм, избегая промежуточного оксирена.
Исследования изотопного мечения широко использовались для измерения соотношения продукта проистекающие из согласованного механизма против ступенчатого механизма. Эти исследования подтверждают, что реагенты, которые предпочитают s-транс-конформации, имеют тенденцию к ступенчатой реакции. На степень скремблирования также влияют стабильность карбена, способность к миграции и нуклеофильность растворителя. Наблюдение, что миграционная способность заместителя обратно пропорциональна количеству образовавшегося карбена, указывает на то, что при фотолизе существуют конкурирующие пути для многих реакций Вольфа. Единственными перегруппировками Вольфа, которые не обнаруживают скремблирования, являются s-цис-ограниченные циклические α-диазокетоны.
Как в термолитических, так и в фотолитических условиях существуют конкурирующие согласованные и ступенчатые механизмы. Было проведено множество механистических исследований, включая конформационные, сенсибилизационные, кинетические и изотопные исследования скремблирования. Все это указывает на конкурирующие механизмы с общими тенденциями. α-Диазокетоны, которые существуют в s-цис-конформации, обычно подвергаются согласованному механизму, тогда как те, которые находятся в s-транс-конформации, подвергаются ступенчатому механизму. α-диазокетоны с лучшими мигрирующими группами предпочитают согласованный механизм. Однако для всех субстратов, за исключением циклических α-диазокетонов, которые существуют только в s-цис-конформации, продукты происходят из комбинации обоих путей. Реакции, опосредованные переходными металлами, весьма разнообразны; однако они обычно предпочитают образование промежуточного соединения карбена металла. Полный механизм фотолиза можно приблизительно представить на следующем рисунке:
Механизм перегруппировки Вольфа зависит от способности мигрирующей группы. Миграционные способности были определены исследованиями конкуренции. В общем, водород мигрирует быстрее всего, а алкильные и арильные группы мигрируют примерно с одинаковой скоростью, причем миграция алкила предпочтительнее при фотолизе, а миграции арила предпочтительнее при фотолизе. термолиз. Влияние заместителей на арильные группы незначительно, за исключением NO2, который является плохим мигратором. В исследованиях конкуренции электронодефицитные алкильные, арильные и карбонильные группы не могут конкурировать с другими мигрирующими группами, но все же являются компетентными. Гетероатомы, в общем, являются плохими мигрирующими группами, потому что их способность отдавать электронную плотность со своих p-орбиталей в связь π * C = O снижает миграционную способность. Тенденция следующая:
Фотохимические реакции: H>алкил ≥ арил>>SR>OR ≥ NR2
Термические реакции H>арил ≥ алкил (гетероатомы не мигрируют)
Хотя перегруппировка Вольфа известна с 1902 года, она не стала синтетически полезной до начала 1930-х годов, когда стали доступны эффективные методы синтеза α-диазокарбонильных соединений. В настоящее время основные способы получения этих субстратов - это метод Арндта-Эйстера, модификация Францена реакции Дакина-Веста и методы диазопереноса.
Реакция Арндта-Эйстерта включает ацилирование диазометана кислотой хлорид с получением первичного α-диазокетона. Углеродный конец диазометана присоединяется к карбонилу с образованием тетраэдрического промежуточного соединения, которое удаляет хлорид. Затем хлорид депротонирует промежуточное соединение с образованием α-диазокетона.
Эти α-диазокетоны нестабильны в кислых условиях, поскольку α-углерод может протонироваться с помощью HCl, а замещение азота в S N 2 может происходить хлоридом.
Реакция Дакина – Веста представляет собой реакцию аминокислоты с ангидридом кислоты в присутствии основания с образованием кетоамидов. Модификация Францена реакции Дакина – Веста является более эффективным способом получения вторичных α-диазокетонов. Модификация Франзена нитрозирует кетоамид с помощью N2O3 в уксусной кислоте, и полученный продукт реагирует с метоксидом в метаноле с образованием дают вторичный α-диазокетон.
Реакции диазопереноса - это обычно используемые методы, в которых органический азид, обычно тозилазид, и активированный метилен (т.е. метилен с двумя отводящими группами) реагируют в присутствии основания с образованием α-диазо-1,3-дикетона. Основание депротонирует метилен, давая енолят , который реагирует с тозилазидом и затем разлагается в присутствии слабой кислоты с образованием α-диазо-1,3-дикетона.
Необходимое требование наличия двух электроноакцепторных групп делает эту реакцию ограниченной. Область применения может быть расширена до субстратов, содержащих одну электроноакцепторную группу, посредством формилирования кетона посредством конденсации Клайзена с последующим диазопереносом и переносом деформирующей группы.
Один из самых значительных Достоинством этого метода является его совместимость с ненасыщенными кетонами. Однако для достижения кинетической региоселективности в образовании енолята и большей совместимости с ненасыщенными карбонилами можно вызвать образование енолята с помощью гексаметилдисилазида лития, а затем трифторацилата, а не формилата.
Перегруппировки Вольфа могут быть вызваны в термолитических, фотолитических условиях и в условиях, катализируемых переходными металлами.
Термические условия, вызывающие перегруппировку, требуют нагревания до относительно высоких температур, 180 ° C, и поэтому имеют ограниченное применение. Многие продукты перегруппировки Вольфа подвергаются деформации кольца и подвержены раскрытию кольца при высоких температурах. Кроме того, замещение S N 2 диазогруппы у -углерода может происходить при более низких температурах, чем перегруппировка, что приводит к побочным продуктам. Наибольшее применение термических перегруппировок Вольфа - образование аналогов карбоновых кислот путем перехвата кетена высококипящими растворителями, такими как анилин и фенол.
Переходные металлы значительно понижают температуру Вольфа. перегруппировки путем стабилизации промежуточного соединения металл-карбен . Однако эти карбены могут быть настолько стабильными, что не подвергаются перегруппировке. Карбены родия, меди и палладия слишком стабильны и дают продукты, не относящиеся к Вольфу (в основном, продукты с карбеновыми вставками ). Наиболее часто используемым металлическим катализатором является оксид серебра (I), хотя бензоат серебра также распространен. Эти реакции обычно проводят в присутствии слабого основания, такого как карбонат натрия или третичные амины.
В то время как термические и опосредованные металлами перегруппировки Вольфа относятся к 1902 году, фотолитические методы являются несколько более новыми., с первым примером фотолитической перегруппировки Вольфа, описанным в 1951 году. α-диазокетоны имеют две полосы поглощения, разрешенный переход π → π * при 240–270 нм и формально запрещенный переход π → σ * при 270–310 нм.. Ртутные дуговые лампы среднего или низкого давления могут вызывать эти соответствующие переходы. Триплетные сенсибилизаторы приводят к образованию побочных продуктов карбенов, отличных от карбенов Вольфа, и, таким образом, не могут использоваться в синтетических приложениях перегруппировки Вольфа. Однако их использовали для исследования механизма перегруппировки Вольфа.
Перегруппировка Вольфа имеет несколько ретронов, в зависимости от реакции с выходом кетенового промежуточного соединения. Производное карбоновой кислоты с α-метиленовой группой является ретроном для омологации типа Арндта-Эйстера. Кислота, в которой α-углерод принадлежит кольцу, является ретроном для сокращения кольца перегруппировки Вольфа.
В реакции гомологации Арндта-Эйстера карбоновая кислота и тионилхлорид взаимодействуют с образованием хлорангидрида. Затем хлорангидрид реагирует с диазометаном (R 2 = H) или иногда с диазоалкилом по процедуре Арндта-Эйстера с образованием α-диазокетона, который будет подвергаться катализируемой металлом или фотолизированной реакции Вольфа. перестановка, чтобы дать кетен. Кетен может улавливаться любой слабой кислотой, такой как спирт или амин, с образованием сложного эфира или амида. Однако улавливание водой с образованием кислоты является наиболее распространенной формой.
В наиболее основной форме, где R 2 = H, RXH = H 2 O, реакция удлиняет алкильную цепь карбоновой кислоты за счет метилена. Однако существует большая синтетическая полезность в различных реакциях, которые можно проводить, варьируя диазоалкил и слабую кислоту. Мигрирующая группа R 1 мигрирует с полным сохранением. Очень полезное применение гомологации Арндта-Эйстера образует гомологированный альдегид либо путем улавливания кетена N-метиланилином и восстановления с помощью алюмогидрида лития, либо захват кетена этантиолом и восстановление никелем Ренея.
В литературе существует множество сотен примеров омологации Arndt-Eistert. Яркие примеры общего синтеза природных продуктов включают синтез (-) - индолизидина и (+) - макбецина. Недавний пример гомологации Арндта-Эйстера - это стадия средней стадии синтеза (+) - сальвилеукалина В, проведенного Сарой Райзман.
Если реагентом является циклический α-диазокетон, тогда продукты перегруппировки Вольфа будут продуктом с одним углеродным кольцом. Эти реакции обычно согласованы из-за конформации s-цис и фотокатализируются. Приведенная ниже реакция показывает согласованный механизм сжатия кольца α-диазоциклогексанона с последующим захватом кетена слабокислым нуклеофилом.
Первым известным примером является продукт перегруппировки Вольфа с сокращенным кольцом α-диазокамфора и последующая кинетическая гидратация кетена с более стерически доступной «эндо» поверхности с образованием экзо-1,5,5-триметилбицикло [2.1. 1] гексан-6-карбоновая кислота.
Сжатие кольца широко использовалось для создания напряженных кольцевых систем, поскольку размер кольца не препятствует перегруппировке Вольфа, но часто препятствует другим реакциям. Есть много примеров, когда перегруппировка Вольфа используется для сжатия циклопентанона до циклобутана. Перегруппировка обычно используется для образования напряженных бициклических и конденсированных систем. Существует несколько примеров сжатия кольца от циклобутанонов до циклопропанов. Перегруппировка Вольфа способна сокращать циклогексаноны до циклопентанов, но нечасто используется для этого, поскольку перегруппировка Фаворского выполняет это преобразование, а предшественник Вольфа часто сложнее синтезировать. Однако примером сжатия циклогексанонового кольца с использованием деформирующего диазопереноса с последующей перегруппировкой Вольфа является синтез (±) -∆-капнеллена Кейичиро Фукумото.
Кетеновые промежуточные соединения, полученные с помощью Вольфа перегруппировка, как хорошо известно, претерпевает [2 + 2] термические циклоприсоединения с олефинами с образованием четырехчленных колец как в межмолекулярных, так и внутримолекулярных реакциях, примеры обоих показаны ниже. Кетены способны подвергаться тому, что обычно считается запрещенной реакцией [2 + 2] циклоприсоединения, потому что кетен действует антаррафактическим образом, что приводит к разрешенной реакции Вудворда-Хоффмана [π s + π a ] циклоприсоединение. Кетеновые [2 + 2] циклоприсоединения могут быть трудными реакциями и давать низкие выходы из-за конкурирующих процессов. Альдокетен с высокой энергией очень реакционноспособен и будет циклизоваться с исходным материалом диазокетона с образованием бутенолидов и пиразолов.
![Межмолекулярные и внутримолекулярные кетеновые [2 + 2] циклоприсоединения](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/22/WolffF23.png/500px-WolffF23.png)
Реакции циклоприсоединения кетена [2 + 2] используются во многих полных синтезах со времен Кори Кори. использование [2 + 2] циклизации в синтезе простагландинов. Синтез (±) -афидиколина Робертом Айрлэнд использует перегруппировку Вольфа для тандемного сжатия кольца и [2 + 2] циклоприсоединения.
Бензаннуляция Danheiser фотолизирует α-диазокетоны и ловушки с алкином, который подвергается перициклическому каскад, чтобы в конечном итоге образовать универсально замещенные фенолы. Первым этапом бензаннулирования является фотолиз α-диазокетона с образованием винилкетена. Затем винилкетен подвергается [2 + 2] циклоприсоединению с алкином с образованием 2-винилциклобутенона, который совершает 4π электроциклическое раскрытие кольца с образованием диенилкетена. Затем диенилкетен подвергается 6π-электроциклическому замыканию с последующей таутомеризацией с образованием фенольного бензаннулированного продукта.
Винилогичные перегруппировки Вольфа состоят из β, γ-ненасыщенного диазокетона, претерпевающего перегруппировку Вольфа, и формального 1,3-сдвига группы CH 2CO2R. Винилогичная перегруппировка Вольфа дает γ, δ-ненасыщенное производное карбоновой кислоты, которое является тем же ретроном, что и для перегруппировки Клайзена. Вариант был обнаружен, когда было замечено, что термолиз 1-диазо-3,3,3-триарилпропан-2-онов дает неожиданные изомерные продукты.
Соли меди (II) и родия (II) имеют тенденцию давать винилогичные перегруппированные частицы Вольфа. продукты, а CuSO 4 и Rh 2 (OAc) 4 являются наиболее часто используемыми катализаторами. Это связано с тем, что они способствуют образованию карбена металла, который может присоединяться к олефину с образованием циклопропана, который может снова открываться через ретро [2 + 2] с образованием формально 1,3-сдвинутого кетена (по сравнению с обычным вольфрамом перегруппированный кетен), который может быть захвачен нуклеофилом с образованием винилогичного продукта Вольфа.
