Интерлейкин 2

Интерлейкин-2 (IL-2 ) представляет собой интерлейкин, тип сигнальной молекулы цитокина в иммунной системе. Это белок с кДа 15,5–16 кДа, который регулирует активность белых кровяных телец (лейкоцитов, часто лимфоцитов ), которые отвечают за иммунитет. ИЛ-2 является частью естественной реакции организма на микробную инфекцию и в различении чужеродных («чужих») и «собственных». IL-2 опосредует свои эффекты путем связывания с рецепторами IL-2, которые экспрессируются лимфоцитами. Основными источниками ИЛ-2 являются активированные Т-клетки CD4 и активированные Т-клетки CD8.

• 1 рецептор ИЛ-2
• 2 Пути передачи сигналов и регуляция ИЛ-2
• 3 Функция
• 4 Роль в заболевании
• 5 Медицинское использование
  • 5.1 Фармацевтические аналоги
    • 5.1.1 Дозировка
      • 5.1.1.1 США
    • 5.1.2 Местное применение
    • 5.1.3 Токсичность
  • 5.2 Фармацевтическое производное
• 6 Доклинические исследования
  • 6.1 Иммунные комплексы IL-2 / анти-IL-2 mAb (IL-2 ic)
• 7 История болезни
• 8 Ссылки
• 9 Внешние ссылки

ИЛ-2 является членом семейства цитокинов, каждый член которого имеет пучок из четырех альфа-спиралей ; семейство также включает ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21.. IL-2 передает сигнал через рецептор IL-2, комплекс, состоящий из трех цепей, называемых альфа (CD25 ), бета (CD122 ) и гамма (CD132 ). Гамма-цепь является общей для всех членов семейства.

α-субъединица рецептора IL-2 (IL-2R) связывает IL-2 с низким сродством (K d ~ 10 M). Взаимодействие только IL-2 и CD25 не приводит к передаче сигнала из-за его короткой внутриклеточной цепи, но имеет способность (при связывании с субъединицей β и γ) увеличивать аффинность IL-2R в 100 раз. Гетеродимеризация β и γ субъединиц IL-2R важна для передачи сигналов в Т-клетках. IL-2 может передавать сигнал либо через димерный CD122 / CD132 IL-2R с промежуточным сродством (K d ~ 10 M), либо через тримерный CD25 / CD122 / CD132 с высоким сродством IL-2R (K d ~ 10 млн). Димерный IL-2R экспрессируется Т-клетками памяти CD8 и NK-клетками, тогда как регуляторные Т-клетки и активированные Т-клетки экспрессируют высокие уровни тримерного IL-2R.

плейотропные эффекты IL-2 активируются благодаря тому факту, что сигнал IL-2 может передаваться через 3 различных сигнальных пути ; JAK-STAT, PI3K / Akt / mTOR и путь MAPK / ERK. После связывания IL-2 с его рецептором цитоплазматические домены CD122 и CD132 гетеродимеризуются. Это приводит к активации киназ Януса JAK1 и JAK3, которые впоследствии фосфорилируют T338 на CD122. Это фосфорилирование задействует факторы транскрипции STAT, преимущественно STAT5, которые димеризуются и мигрируют в ядро ​​клетки, где они связываются с ДНК.

регуляцией экспрессии генов. для ИЛ-2 может быть на нескольких уровнях или разными способами. Одна из контрольных точек - передача сигналов через TCR, антигенный рецептор Т-лимфоцитов после распознавания комплекса MHC-пептид. Сигнальный путь от TCR затем проходит через зависимый от фосфолипазы-C (PLC) путь. PLC активирует 3 основных фактора транскрипции и их пути: NFAT, NFkB и AP-1. После костимуляции от CD28 индуцируется оптимальная активация экспрессии IL-2 и этих путей.

Одновременно выражается Oct-1. Помогает активация. Oct1 экспрессируется в Т-лимфоцитах, а Oct2 индуцируется после активации клеток.

NFAT имеет несколько членов семейства, все они расположены в цитоплазме и передача сигналов осуществляется через кальциневрин, NFAT дефосфорилируется и, следовательно, перемещается в ядро.

AP-1 представляет собой димер и состоит из белков c-Jun и c-Fos. Он взаимодействует с другими факторами транскрипции, включая NFkB и Oct.

NFkB перемещается в ядро ​​после костимуляции посредством CD28. NFkB является гетеродимером и имеет два сайта связывания на промоторе IL-2.

IL-2 играет важную роль в ключевых функциях иммунной системы, толерантности и иммунитете, в первую очередь за счет своего прямого воздействия на Т-клетки. В тимусе, где созревают Т-клетки, он предотвращает аутоиммунные заболевания, способствуя дифференцировке некоторых незрелых Т-клеток в регуляторные Т-клетки, которые подавляют другие Т-клетки, которые в противном случае настроены атаковать нормальные здоровые клетки организма. IL-2 усиливает гибель клеток, вызванную активацией (AICD). IL-2 также способствует дифференцировке Т-клеток в эффекторные Т-клетки и в Т-клетки памяти, когда исходные Т-клетки также стимулируются антигеном, таким образом помогает организму бороться с инфекциями. Вместе с другими поляризующими цитокинами IL-2 стимулирует дифференцировку наивных CD4 T-клеток в лимфоциты Th1 и Tdiv class="ht", в то же время препятствуя дифференцировке в лимфоциты Th17 и фоликулярные Th. 303>

Его экспрессия и секреция строго регулируются и функционируют как часть транзиторных положительных и отрицательных петель обратной связи, усиливая и подавляя иммунные ответы. Благодаря своей роли в развитии иммунологической памяти Т-клеток, которая зависит от увеличения числа и функции антиген-отобранных клонов Т-клеток, он играет ключевую роль в поддержании опосредованного клетками иммунитета.

Хотя причины зуда плохо изучены, некоторые данные указывают на то, что IL-2 участвует в зуде псориазе.

Фармацевтические аналоги

Алдеслейкин представляет собой форму рекомбинантного интерлейкина-2. Он производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК и продается как терапевтический протеин под торговой маркой «Пролейкин». Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и в нескольких европейских странах для лечения рака (злокачественная меланома, почечно-клеточный рак ) в большие периодические дозы и широко используются в непрерывных дозах.

Интеркинг - это рекомбинантный ИЛ-2 с серином в остатке 125, продаваемый Shenzhen Neptunus.

Neoleukin 2/15 - это компьютерная имитация IL-2, разработанная для избежания общих побочных эффектов. В настоящее время он коммерциализируется в терапевтических целях.

Дозировка

В Соединенных Штатах и во всем мире используются различные дозы IL-2. Эффективность и побочные эффекты различных дозировок часто вызывают разногласия.

Коммерческий интерес к местной терапии ИЛ-2 был очень низким. Поскольку используются только очень низкие дозы ИЛ-2, лечение пациента будет стоить около 500 долларов коммерческой стоимости запатентованного ИЛ-2. Коммерческая отдача от инвестиций слишком мала, чтобы стимулировать дополнительные клинические исследования для регистрации внутриопухолевой терапии ИЛ-2.

США

Обычно в США используется вариант с более высокой дозировкой в ​​зависимости от типа рака, реакции на лечение и общего состояния здоровья пациента. Пациентов обычно лечат в течение пяти дней подряд, трижды в день, по пятнадцать минут. Следующие примерно 10 дней помогают пациенту восстановиться между процедурами. ИЛ-2 доставляется внутривенно в стационаре, чтобы обеспечить надлежащий мониторинг побочных эффектов.

Режим более низких доз включает инъекцию ИЛ-2 под кожу, как правило, в амбулаторных условиях. В качестве альтернативы его можно назначать в стационаре в течение 1–3 дней, аналогично и часто включая введение химиотерапии.

Внутрипочвенное введение ИЛ-2 обычно используется для лечения метастазов меланомы при транзите и имеет высокий полный ответ.

Местное применение

В доклинических и ранних клинических исследованиях было показано, что местное применение ИЛ-2 в опухоли клинически более эффективно в противоопухолевой терапии, чем системная терапия ИЛ-2. в широком диапазоне доз без серьезных побочных эффектов.

Кровеносные сосуды опухоли более уязвимы, чем нормальные кровеносные сосуды, к действию ИЛ-2. При введении внутрь опухоли, то есть при местном применении, процесс, механически похожий на синдром сосудистой утечки, происходит только в опухолевой ткани. Нарушение кровотока внутри опухоли эффективно разрушает опухолевую ткань.

При местном применении системная доза ИЛ-2 слишком мала, чтобы вызывать побочные эффекты, поскольку общая доза примерно в 100-1000 раз ниже. Клинические исследования показали, что наиболее важным побочным эффектом, о котором сообщают пациенты, являются болезненные инъекции в месте облучения. В случае облучения карциномы носоглотки пятилетняя выживаемость без признаков заболевания увеличилась с 8% до 63% при местной терапии ИЛ-2

Токсичность

Системный ИЛ-2 имеет узкую терапевтическое окно, а уровень дозирования обычно определяет тяжесть побочных эффектов. В случае местного применения ИЛ-2 терапевтическое окно охватывает несколько порядков.

Некоторые общие побочные эффекты:

• грипп -подобные симптомы (лихорадка, головная боль, мышечная и боль в суставах, усталость )
• тошнота / рвота
• сухая, зудящая кожа или сыпь
• слабость или одышка
• диарея
• низкое кровяное давление
• сонливость или спутанность сознания
• потеря аппетита

более серьезная и Иногда наблюдаются опасные побочные эффекты, такие как проблемы с дыханием, серьезные инфекции, судороги, аллергические реакции, сердце проблемы, почечная недостаточность или ряд других возможных осложнений. Наиболее частым побочным эффектом терапии высокими дозами ИЛ-2 является синдром сосудистой утечки (СБН; также называемый синдромом утечки капилляров Это вызвано эндотелиальными клетками легких, экспрессирующими высокоаффинный IL-2R. Эти клетки, в результате связывания IL-2, вызывают увеличение сосудов r проницаемость. Таким образом, внутрисосудистая жидкость проникает в органы, преимущественно в легкие, что приводит к опасному для жизни отеку легких или головного мозга.

Другими недостатками иммунотерапии рака IL-2 являются его короткий период полураспада в кровотоке и его способность преимущественно расширяться. регуляторные Т-клетки в высоких дозах.

Внутрипочвенный IL-2, используемый для лечения транзитных метастазов меланомы, обычно хорошо переносится. То же самое относится и к введенному внутрь очагу поражения IL-2 при других формах рака, таких как карцинома носоглотки.

Фармацевтическое производное

Eisai продает препарат под названием денилейкин дифтитокс (торговое название Ontak), который представляет собой рекомбинантный слитый белок человеческого IL-2 лиганда и дифтерийного токсина. Этот препарат связывается с рецепторами ИЛ-2 и вводит токсин дифтерии в клетки, которые экспрессируют эти рецепторы, убивая клетки. При некоторых лейкозах и лимфомах злокачественные клетки экспрессируют рецептор IL-2, поэтому денилейкин дифтитокс может их убить. В 1999 году Ontak был одобрен США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL).

IL-2 не соответствует классической дозе -кривая ответа химиотерапевтических препаратов. Иммунологическая активность высоких и низких доз ИЛ-2 резко контрастирует. Это может быть связано с различным распределением рецепторов IL-2 (CD25, CD122, CD132) в разных популяциях клеток, в результате чего разные клетки активируются высокими и низкими дозами IL-2. Как правило, высокие дозы подавляют иммунитет, тогда как низкие дозы могут стимулировать иммунитет 1 типа. Сообщалось, что низкие дозы ИЛ-2 снижают инфицирование гепатитом С и В.

ИЛ-2 использовался в клинических испытаниях для лечения хронических вирусных инфекций и в качестве вспомогательного средства (адъюванта) для вакцин. Было обнаружено, что использование больших доз ИЛ-2 каждые 6–8 недель в терапии ВИЧ, как и в терапии рака, неэффективно для предотвращения прогрессирования СПИДа диагноз в двух крупных клинических испытаниях, опубликованных в 2009 году.

Совсем недавно низкие дозы ИЛ-2 показали ранний успех в модуляции иммунной системы при таких заболеваниях, как диабет 1 типа и васкулит. Есть также многообещающие исследования, направленные на использование низких доз IL-2 при ишемической болезни сердца.

Иммунные комплексы IL-2 / анти-IL-2 mAb (IL-2 ic)

IL- 2 не может выполнять свою роль многообещающего иммунотерапевтического агента из-за существенных недостатков, которые перечислены выше. Некоторые проблемы можно решить с помощью Ил-2 ic. Они состоят из IL-2 и некоторых его моноклональных антител (mAb) и могут усиливать биологическую активность IL-2 in vivo. Основной механизм этого явления in vivo связан с продлением периода полужизни цитокина в кровотоке. В зависимости от клона mAb к IL-2, IL-2 ic может избирательно стимулировать либо клетки CD25 (комплексы IL-2 / JES6-1), либо клетки CD122 (IL-2 / S4B6). Иммунные комплексы IL-2 / S4B6 обладают высокой стимулирующей активностью в отношении NK-клеток и памяти CD8 T-клеток, и поэтому они могут заменить обычный IL-2 в иммунотерапии рака. С другой стороны, IL-2 / JES6-1 очень избирательно стимулирует регуляторные Т-клетки, и они могут быть потенциально полезны для трансплантации и для лечения аутоиммунных заболеваний.

Согласно учебнику иммунологии: «ИЛ-2 особенно важен исторически, так как это первый цитокин типа I, который был клонирован, первый цитокин типа I, для которого был клонирован рецепторный компонент, и который был первый короткоцепочечный цитокин типа I, рецепторная структура которого была решена. Многие общие принципы были выведены из исследований этого цитокина, включая то, что он является первым цитокином, который, как было продемонстрировано, действует подобно фактору роста через специфические высокоаффинные рецепторы, аналогичные факторы роста изучаются эндокринологами и биохимиками ».

В середине 1960-х годов в исследованиях сообщалось об« активности »в кондиционированной лейкоцитами среде, которая способствовала пролиферации лимфоцитов. В середине 1970-х годов было обнаружено, что Т-клетки могут избирательно пролиферировать, когда нормальные клетки человеческого костного мозга культивировали в кондиционированной среде, полученной из нормальных человеческих лимфоцитов, стимулированных фитогемагглютинином. Ключевой фактор был выделен из культивируемых клеток мыши в 1979 году и из культивируемых клеток человека в 1980 году. Ген человеческого IL-2 был клонирован в 1982 году после интенсивной конкуренции.

Коммерческая деятельность по созданию препарата IL-2 выход на рынок был интенсивным в 1980-х и 90-х годах. К 1983 году Cetus Corporation создала запатентованную рекомбинантную версию IL-2 (альдеслейкин, позже названный пролейкин), в котором аланин удален с его N-конца, а остаток 125 заменен на серин. Amgen позже вышла на рынок со своим собственным патентованным, мутированным, рекомбинантным белком, а Cetus и Amgen вскоре стали конкурировать в научном отношении и в судах; Цет выиграл юридические баталии и вытеснил Амджена с поля боя. К 1990 году Cetus получил одобрение альдеслейкина в девяти европейских странах, но в том же году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отказалось одобрить заявку Cetus на продажу IL-2. Провал привел к краху Cetus, и в 1991 году компания была продана Chiron Corporation. Хирон продолжил разработку ИЛ-2, который был окончательно одобрен FDA как Пролейкин для лечения метастатической почечной карциномы в 1992 году.

К 1993 году альдеслейкин был единственной одобренной версией ИЛ-2, но Roche также разрабатывала запатентованный модифицированный рекомбинантный IL-2, названный teceleukin, с метионином, добавленным на N-конце, а Glaxo разрабатывал версия, названная биолейкин, с метионином, добавленным на N-конце, и остатком 125, замененным на аланин. Были проведены десятки клинических испытаний рекомбинантного или очищенного ИЛ-2 в отдельности, в сочетании с другими лекарствами или с использованием клеточной терапии, в которых клетки брали у пациентов, активировали ИЛ-2, а затем повторно вводили. Novartis приобрела Chiron в 2006 году и передала лицензию на производство альдеслейкина в США компании Prometheus Laboratories в 2010 году до того, как Clinigen впоследствии приобрела глобальные права на пролейкин в 2018 и 2019 годах.

Викискладе есть медиафайлы, связанные с интерлейкином-2.

• сайтом пролейкина
• сигнальный путь IL-2
• Rosenberg SA (июнь 2014 г.). «ИЛ-2: первая эффективная иммунотерапия рака человека». Журнал иммунологии. 192 (12): 5451–8. doi : 10.4049 / jimmunol.1490019. PMC 6293462. PMID 24907378.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P60568 (Интерлейкин-2) на PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте