Войти
Простая карта генотип-фенотип, которая показывает только дополнительные эффекты плейотропии. G1, G2 и G3 - разные гены, которые участвуют в фенотипах P1, P2 и P3. Плейотропия (от греч. πλείων pleion, «больше», и τρόπος tropos, «путь») возникает, когда один ген влияет на два или более, казалось бы, несвязанных фенотипических признака. Такой ген, который проявляет множественную фенотипическую экспрессию, называется плейотропным геном. Мутация в плейотропном гене может оказывать влияние на несколько признаков одновременно из-за того, что ген, кодирующий продукт, используется множеством клеток или разными мишенями, которые имеют одинаковую сигнальную функцию.
Плейотропия может возникать в результате нескольких различных, но потенциально перекрывающихся механизмов, таких как ген, плейотропия, онтогенетическая плейотропия и селективная плейотропия. Плейотропия гена возникает, когда продукт гена взаимодействует с множеством других белков или катализирует множественные реакции. Плейотропия развития возникает, когда мутации оказывают множественное влияние на результирующий фенотип. Селекционная плейотропия возникает, когда результирующий фенотип оказывает большое влияние на приспособленность (в зависимости от таких факторов, как возраст и пол).
Примером плейотропии является фенилкетонурия, наследственная нарушение, которое влияет на уровень фенилаланина в организме человека. Фенилаланин - это аминокислота, которую можно получить с пищей. Фенилкетонурия вызывает увеличение количества этой аминокислоты в организме, что может быть очень опасно. Заболевание вызвано дефектом одного гена на хромосоме 12, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу, поражающий несколько систем, таких как нервная и покровная система. Плейотропия поражает не только людей, но и животных, таких как куры и лабораторные домашние мыши, у которых у мышей есть «мини-мышца» аллель.
Действие плейотропного гена может ограничивать скорость многомерной эволюции, когда естественный отбор, половой отбор или искусственный отбор по одному признаку благоприятствует одному аллелю, тогда как отбор по другим признакам благоприятствует другому аллелю. Некоторые генные эволюции вредны для организма. Генетические корреляции и реакции на отбор чаще всего служат примером плейотропии.
Плейотропные свойства были ранее признаны в научном сообществе, но не подвергались экспериментам до эксперимента Грегора Менделя с горохом в 1866 году. Мендель признал, что определенные черты растения гороха (цвет семенной оболочки, цвет цветов и осевые пятна), по-видимому, унаследованы вместе; однако их корреляция с одним геном никогда не была доказана. Термин «плейотропия» впервые был введен Людвигом Плейте в его Festschrift, который был опубликован в 1910 году. Он первоначально определил плейотропию как возникновение, когда «несколько характеристик зависят от... [ наследование]; эти характеристики всегда будут появляться вместе и, таким образом, могут казаться коррелированными ". Это определение используется до сих пор.
После определения Плейта, Ханс Грюнеберг был первым, кто изучил механизмы плейотропии. В 1938 году Грюнеберг опубликовал статью, в которой разделил плейотропию на два различных типа: «настоящую» и «ложную» плейотропию. «Подлинная» плейотропия - это когда два различных первичных продукта возникают из одного локуса. С другой стороны, «ложная» плейотропия - это либо когда один первичный продукт используется по-разному, либо когда один первичный продукт инициирует каскад событий с различными фенотипическими последствиями. Грюнеберг пришел к этим различиям после экспериментов на крысах со скелетными мутациями. Он признал, что «ложная» плейотропия присутствовала в мутации, в то время как «настоящая» плейотропия не присутствовала, таким образом частично опровергая его собственную первоначальную теорию. Посредством последующих исследований было установлено, что определение Грюнебергом «ложной» плейотропии - это то, что мы теперь называем просто «плейотропией».
В 1941 году американские генетики Джордж Бидл и Эдвард Татум дополнительно опроверг определение Грюнебергом «подлинной» плейотропии, отстаивая вместо этого гипотезу «один ген - один фермент», которая была первоначально представлена французским биологом Люсьеном Куэно в 1903 году. Эта гипотеза сместила будущие исследования плейотропии в сторону того, как один ген может продуцировать различные фенотипы.
В середине 1950-х Ричард Гольдшмидт и Эрнст Хадорн посредством отдельных индивидуальных исследований подтвердили ошибочность «подлинной» плейотропии. Несколько лет спустя Хадорн разделил плейотропию на «мозаичную» модель (которая утверждает, что один локус напрямую влияет на два фенотипических признака) и «реляционную» модель (которая аналогична «ложной» плейотропии). Эти термины больше не используются, но внесли свой вклад в нынешнее понимание плейотропии.
Принимая гипотезу о ферменте один ген - один, ученые вместо этого сосредоточились на том, как генетическая рекомбинация может повлиять на несвязанные фенотипические признаки. и мутации, применяя его к популяциям и эволюции. Этот взгляд на плейотропию, «универсальную плейотропию», определяемую как локусные мутации, способные влиять практически на все признаки, был впервые обозначен Геометрической моделью Рональда Фишера в 1930 году. Эта математическая модель иллюстрирует, как эволюционная приспособленность зависит от независимости фенотипических вариаций от случайных изменений (то есть мутаций). Он предполагает, что возрастающая фенотипическая независимость соответствует снижению вероятности того, что данная мутация приведет к увеличению приспособленности. Расширяя работу Фишера, Сьюэлл Райт представил дополнительные доказательства в своей книге «Эволюция и генетика популяций: генетические и биометрические основы» 1968 года, используя молекулярную генетику для поддержки идеи «универсальной плейотропии». Концепции этих различных исследований эволюции положили начало множеству других исследовательских проектов, касающихся индивидуальной приспособленности.
В 1957 году эволюционный биолог Джордж К. Уильямс предположил, что антагонистические эффекты будут проявляться во время жизненный цикл, если он тесно связан и плейотропен. Естественный отбор отдает предпочтение генам, которые более полезны до размножения, чем после (что приводит к увеличению репродуктивного успеха ). Зная это, Уильямс утверждал, что если присутствовала только тесная связь, то полезные черты проявятся как до, так и после воспроизводства из-за естественного отбора. Это, однако, не наблюдается в природе, и, таким образом, антагонистическая плейотропия способствует медленному ухудшению с возрастом (старение ).
Плейотропия описывает генетический эффект одного ген на множественные фенотипические признаки. В основе механизма лежат гены, которые кодируют продукт, который либо используется различными клетками, либо имеет каскадную сигнальную функцию, которая влияет на различные цели.
Одна базовая модель происхождения плейотропии описывает один локус гена для экспрессии определенного признака. Локус влияет на выраженный признак только через изменение экспрессии других локусов. Со временем этот локус будет влиять на два Направленный отбор для обоих признаков в течение одного и того же периода времени увеличит положительную корреляцию между признаками, в то время как отбор только по одному признаку уменьшит положительную корреляцию между двумя признаками., trai ts, которые подверглись направленному отбору одновременно, были связаны одним геном, что привело к плейотропии.
Другие, более сложные модели компенсируют некоторые упущения базовой модели, такие как множественные признаки или предположения о том, как локусы влияют на признаки. Они также предлагают идею о том, что плейотропия увеличивает фенотипические вариации обоих признаков, поскольку одна мутация гена будет иметь двойной эффект.
Плейотропия может иметь влияние на скорость эволюции генов и частоты аллелей. Традиционно модели плейотропии предсказывали, что скорость эволюции генов отрицательно связана с плейотропией - по мере увеличения количества признаков в организме скорость эволюции генов в популяции организма уменьшается. Однако эта взаимосвязь не была четко обнаружена в эмпирических исследованиях.
При спаривании у многих животных сигналы и рецепторы сексуального общения могли развиваться одновременно как выражение одного гена, а не в результате отбора на два независимых гена, один из которых влияет на сигнальный признак, а другой - на признак рецептора. В таком случае плейотропия облегчила бы спаривание и выживание. Однако плейотропия может действовать и отрицательно. Исследование семенных жуков показало, что внутрилокусный сексуальный конфликт возникает, когда отбор определенных аллелей гена, полезных для одного пола, вызывает выражение потенциально вредных признаков одним и тем же геном у другого пола, особенно если ген расположен на аутосомной хромосоме.
. Плейотропные гены действуют как арбитражная сила в видообразовании. Уильям Р. Райс и Эллен Э. Хостерт (1993) пришли к выводу, что наблюдаемая презиготическая изоляция в их исследованиях является продуктом балансирующей роли плейотропии в косвенном отборе. Подражая признакам полностью бесплодных гибридизированных видов, они заметили, что оплодотворение яиц предотвращалось во всех восьми их отдельных исследованиях, что, вероятно, влияет на видообразование плейотропных генов. Аналогичным образом, стабилизирующий отбор плейотропного гена позволяет изменять частоту аллелей.
Исследования грибка эволюционной геномики показали плейотропные признаки, которые одновременно влияют на адаптацию и репродуктивную изоляцию, преобразовывая адаптации непосредственно в видообразование. Особенно показательным случаем этого эффекта является специфичность хозяина у патогенных аскомицетов и, в частности, у venturia, гриба, ответственного за паршу яблони. Каждый из этих паразитических грибов адаптируется к хосту и может спариваться внутри совместно используемого хоста только после получения ресурсов. Поскольку единственный токсинный ген или аллель вирулентности может предоставить способность колонизировать хозяина, адаптация и репродуктивная изоляция мгновенно облегчаются и, в свою очередь, плейотропно вызывают адаптивное видообразование. Исследования эволюционной геномики грибов дополнительно прояснят самые ранние стадии дивергенции в результате потока генов и дадут представление о плейотропно индуцированной адаптивной дивергенции у других эукариот.
Иногда плейотропная Ген может быть как вредным, так и полезным для организма, что называется антагонистической плейотропией. Это может произойти, когда признак полезен для ранней жизни организма, но не для его поздней жизни. Такие «компромиссы» возможны, поскольку естественный отбор влияет на черты, проявленные в более раннем периоде жизни, когда большинство организмов наиболее плодовиты, в большей степени, чем на черты, проявленные в более позднем возрасте. гипотеза антагонистической плейотропии, которая была впервые разработана Г. К. Уильямс в 1957 г. Уильямс предположил, что некоторые гены, ответственные за повышение приспособленности в более молодом плодородном организме, способствуют ухудшению приспособленности в более позднем возрасте, что может дать эволюционное объяснение старению. Примером может служить ген p53, который подавляет рак, но также подавляет стволовые клетки, которые восполняют изношенные ткани.
К сожалению, Процесс антагонистической плейотропии может привести к изменению эволюционного пути с отсроченной адаптацией, в дополнение к эффективному сокращению общего преимущества любых аллелей примерно наполовину. Однако антагонистическая плейотропия также придает большую эволюционную «выносливость» генам, контролирующим полезные черты, поскольку организм с мутацией этих генов будет иметь меньшие шансы на успешное воспроизводство, поскольку это затронет несколько признаков, потенциально к худшему.
Серповидно-клеточная анемия является классическим примером неоднозначной пользы, которую дает стойкость плейотропных генов, поскольку мутация Hb-S обеспечивает улучшение пригодности малярии устойчивости к гетерозиготам, тогда как гомозиготы значительно снизили продолжительность жизни. Поскольку оба эти состояния связаны с одним и тем же мутированным геном, большие популяции сегодня восприимчивы к серповидно-клеточной анемии, несмотря на то, что это генетическое заболевание, ухудшающее физическую форму.
Павлин с альбинизмом Альбинизм представляет собой мутацию гена TYR, также называемого тирозиназой. Эта мутация вызывает наиболее частую форму альбинизма. Мутация изменяет продукцию меланина, тем самым влияя на связанные с меланином и другие зависимые признаки во всем организме. Меланин - это вещество, вырабатываемое организмом, которое поглощает свет и окрашивает кожу. Признаки альбинизма - отсутствие цвета глаз, волос и кожи организма из-за недостатка меланина. Также известно, что некоторые формы альбинизма имеют симптомы, которые проявляются в быстром движении глаз, светочувствительности и косоглазии.
Плейотропия в генах была связана между некоторыми психические расстройства. Делеция в области 22q11.2 хромосомы 22 была связана с шизофренией и аутизмом. Шизофрения и аутизм связаны с одной и той же делецией гена, но проявляются очень по-разному друг от друга. Результирующий фенотип зависит от стадии жизни, на которой у человека развивается заболевание. Проявление делеции гена в детстве обычно связано с аутизмом, в то время как подростковая и более поздняя экспрессия делеции гена часто проявляется при шизофрении или других психотических расстройствах. Хотя эти расстройства связаны генетически, повышенного риска взрослой шизофрении у пациентов, переживших аутизм в детстве, не обнаружено.
Исследование 2013 года также генетически связывало пять психических расстройств, включая шизофрению и аутизм. Связью был однонуклеотидный полиморфизм двух генов, участвующих в передаче сигналов по кальциевому каналу с нейронами. Было обнаружено, что один из этих генов, CACNA1C, влияет на познание. Он был связан с аутизмом, а также был связан в исследованиях с шизофренией и биполярным расстройством. Эти конкретные исследования показывают кластеризацию этих заболеваний внутри самих пациентов или их семей. Предполагаемая наследуемость шизофрении составляет от 70% до 90%, поэтому плейотропия генов имеет решающее значение, поскольку она вызывает повышенный риск некоторых психотических расстройств и может помочь в постановке психиатрической диагностики.
Кровь двухнедельного младенца собирают для скрининга на PKU. Типичным примером плейотропии является человеческое заболевание фенилкетонурия ( ФКУ). Это заболевание вызывает умственную отсталость и уменьшение пигментации волос и кожи и может быть вызвано любой из большого количества мутаций в одном гене на хромосоме 12, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу, который превращает аминокислоту фенилаланин в тирозин. В зависимости от мутации это преобразование уменьшается или полностью прекращается. Непревращенный фенилаланин накапливается в кровотоке и может привести к уровням, токсичным для развивающейся нервной системы новорожденных и детей грудного возраста. Наиболее опасная форма этого заболевания - классическая фенилкетонурия, часто встречающаяся у младенцев. Сначала ребенок кажется нормальным, но на самом деле у него необратимая умственная отсталость. Это может вызвать такие симптомы, как умственная отсталость, неправильная походка и осанка, а также задержка роста. Поскольку тирозин используется организмом для производства меланина (компонента пигмента, содержащегося в волосах и коже), неспособность преобразовать нормальный уровень фенилаланина в тирозин может привести к светлым волосам и коже. Частота этого заболевания сильно различается. В частности, в Соединенных Штатах фенилкетонурия встречается почти у 1 на 10 000 рождений. Благодаря скринингу новорожденных врачи могут быстрее обнаружить фенилкетонурия у ребенка. Это позволяет им рано начать лечение, предотвращая тяжелые последствия ФКУ у ребенка. ФКУ вызывается мутацией в гене PAH, роль которого состоит в том, чтобы научить организм вырабатывать фенилаланингидроксилазу. Фенилаланингидроксилаза - это то, что превращает фенилаланин, поступающий с пищей, в другие вещества, которые может использовать организм. Мутация часто снижает эффективность или скорость, с которой гидроксилаза расщепляет фенилаланин. Это то, что заставляет фенилаланин накапливаться в организме. Способ лечения фенилкетонурии - это соблюдать диету. Фенилаланин попадает в организм с пищей, поэтому диета должна уменьшить количество продуктов, содержащих большое количество фенилаланина. Следует избегать продуктов с высоким содержанием белка. К ним относятся грудное молоко, яйца, курица, говядина, свинина, рыба, орехи и другие продукты. Чтобы организм имел белок, можно получить специальную формулу ФКУ.
Микрофотография красных кровяных телец нормальной и серповидной формы от пациента с серповидно-клеточной анемией Серповидно-клеточная анемия - это генетическое заболевание, при котором деформированные эритроциты приобретают жесткую серповидную форму вместо обычной гибкой круглой формы. Это вызвано изменением одного нуклеотида, точечной мутацией в гене HBB. Ген HBB кодирует информацию для создания субъединицы бета-глобина гемоглобина, который является белком, который эритроциты используют для переноса кислорода по всему телу. Серповидноклеточная анемия возникает, когда мутация гена HBB вызывает превращение обеих бета-глобиновых субъединиц гемоглобина в гемоглобин S (HbS).
Серповидно-клеточная анемия является плейотропным заболеванием, поскольку экспрессия одного мутированного гена HBB вызывает многочисленные последствия по всему организму. Мутировавший гемоглобин образует полимеры и сгустки вместе, в результате чего дезоксигенированные серповидные эритроциты принимают форму изуродованного серпа. В результате клетки становятся негибкими и не могут легко проходить через кровеносные сосуды, что увеличивает риск тромбов и, возможно, лишает жизненно важные органы кислорода. Некоторые осложнения, связанные с серповидно-клеточной анемией, включают боль, повреждение органов, инсульты, высокое кровяное давление и потерю зрения. Серповидные эритроциты также имеют укороченную продолжительность жизни и преждевременно умирают.
Пациент с синдромом Марфана синдром Марфана (MFS) является аутосомным доминантным заболеванием, которым страдает 1 человек из 5–10 000. MFS возникает в результате мутации в гене FBN1, который кодирует гликопротеин фибриллин-1, основной компонент внеклеточных микрофибрилл, которые образуют соединительные ткани.. Было обнаружено, что более 1000 различных мутаций в FBN1 приводят к нарушению функции фибриллина, что, следовательно, связано с прогрессивным удлинением и ослаблением соединительной ткани. Поскольку эти волокна обнаруживаются в тканях по всему телу, мутации в этом гене могут иметь широкое влияние на определенные системы, включая скелет, сердечно-сосудистую и нервную систему <29.>, а также глаза и легкие.
Без медицинского вмешательства прогноз синдрома Марфана может варьироваться от умеренного до опасного для жизни, при этом 90% известных причин смерти у диагностированных пациентов связаны с сердечно-сосудистыми осложнениями и застойная сердечная недостаточность. Другие характеристики MFS включают увеличение размаха рук и уменьшение соотношения верхней и нижней части тела.
Ген, недавно обнаруженный в лабораторных домашних мышах, названный «мини-мышца», при мутации вызывает снижение мышечной массы задних конечностей на 50% в качестве основного эффекта (фенотипический эффект, по которому он был первоначально идентифицирован). Помимо меньшей мышечной массы задних конечностей, мутантные мыши демонстрируют более низкую частоту сердечных сокращений во время физической активности и более высокую выносливость. Мини-мышечные мыши также имеют более крупные почки и печень. Все эти морфологические отклонения влияют на поведение и метаболизм мыши. Например, у мышей с мутацией Mini Muscle наблюдалась более высокая аэробная способность на грамм. Аллель мини-мускулов показывает рецессивное менделевское поведение. Мутация представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (SNP ) в интроне гена миозина тяжелого полипептида 4.
Курица с признаками вьющегося пера Курицы обладают различными признаками, на которые влияют плейотропные гены. Некоторые куры демонстрируют черту вьющихся перьев, при которой все их перья скручиваются вверх и вверх, а не лежат на теле. Было обнаружено, что перо Frizzle происходит из-за делеции в геномной области, кодирующей α-кератин. Этот ген, по-видимому, плейотропно приводит к другим аномалиям, таким как усиление метаболизма, повышенное потребление пищи, учащенное сердцебиение и задержка половой зрелости.
Домашние цыплята прошли процесс быстрого отбора, который привел к неродственным фенотипам наличие высокой корреляции, предполагающей плейотропные или, по крайней мере, тесные связи, эффекты между массой гребня и физиологическими структурами, связанными с репродуктивными способностями. И у самцов, и у самок с более крупными гребнями плотность и прочность костей выше, что позволяет самкам откладывать больше кальция в яичной скорлупе. Об этой связи дополнительно свидетельствует тот факт, что два гена, HAO1 и BMP2, влияющие на костный мозг (часть кости, которая переносит кальций в развивающуюся яичную скорлупу), расположены в том же локусе, что и ген, влияющий на гребешковая масса. HAO1 и BMP2 также проявляют плейотропные эффекты с обычно желаемым поведением домашних кур; те куры, которые экспрессируют более высокие уровни этих двух генов в костной ткани, производят больше яиц и демонстрируют меньшее поведение инкубации яиц.
