Токсин дифтерии

дифтерийный токсин - это экзотоксин, секретируемый Corynebacterium, патогенным бактерия, вызывающая дифтерию. Ген токсина кодируется профагом (вирусом, который встроился в геном бактерии-хозяина). токсин вызывает заболевание у людей, проникая в цитоплазму клетки и подавляя синтез белка.

Содержание

1 Структура
2 Механизм
3 Смертельная доза и последствия
4 История
5 Клиническое использование
6 Исследования
7 Ссылки
8 Внешние ссылки

Структура

Токсин дифтерии представляет собой единственную цепь полипептида из 535 аминокислот. кислоты, состоящие из двух субъединиц, связанных дисульфидными мостиками, известные как AB токсин. Связывание с клеточной поверхностью субъединицы B (менее стабильной из двух субъединиц) позволяет субъединице A (более стабильной части белка) проникать в клетку-хозяин.

Кристаллическая структура гомодимера дифтерийного токсина определено с разрешением 2,5 Ангстрема. Структура обнаруживает Y-образную молекулу, состоящую из трех доменов. Фрагмент A содержит каталитический C-домен, а фрагмент B состоит из T- и R-доменов:

аминоконцевой каталитический домен, известный как C-домен, имеет необычный бета + альфа раз. Домен C блокирует синтез белка путем переноса АДФ-рибозы с NAD на остаток дифтамида фактора элонгации 2 эукариот. (eEF-2).
Центральный домен транслокации, известный как Т-домен или ТМ-домен, имеет мультиспиральную глобин -подобную складку с двумя дополнительными спиралями на амино-конце, но без дубликата первой глобин спирали. Считается, что этот домен разворачивается в мембране. pH -индуцированное конформационное изменение в T-домене запускает внедрение в эндосомальную мембрану и способствует переносу C-домена в цитоплазму.
A карбоксиконцевой рецептор-связывающий домен, известный как R-домен, имеет бета-сэндвич складку, состоящую из девяти цепей на двух листах с топологией «греческий ключ»; это подкласс иммуноглобулиноподобной складки. Домен R связывается с рецептором на поверхности клетки, позволяя токсину проникать в клетку посредством опосредованного рецептором эндоцитоза.

Механизма

Дифтамид

Обработка
1. Лидерная область расщепляется во время секреции.
2. Протеолитическое образование разделяет субъединицы A и B, которые остаются соединенными дисульфидными связями, пока не достигнут цитозоля.
Токсин связывается с гепарин-связывающим предшественником эпидермального фактора роста (HB-EGF).
Комплекс подвергается эндоцитозу клеткой-хозяином.
Подкисление внутри эндосомы вызывает перемещение субъединицы А в цитозоль.
1. Дисульфидные связи разорваны.
2. Субъединица B остается в эндосоме в виде поры.
Субъединица A АДФ-рибозилаты является хозяином eEF-2. eEF-2 необходим для синтеза белка; когда он инактивирован, хозяин не может производить белок и, следовательно, умирает.

Дифтерийный токсин имеет тот же механизм действия, что и фермент НАД (+) - дифтамид-АДФ-рибозилтрансфераза (EC 2.4.2.36 ). Он катализирует перенос НАД на остаток дифтамида в eEF-2, инактивируя этот белок. Это достигается путем АДФ-рибозилирования необычной аминокислоты дифтамида. Таким образом, он действует как ингибитор трансляции РНК. Катализируемая реакция выглядит следующим образом:

NAD + пептид дифтамид

⇌ {\ displaystyle \ rightleftharpoons}

\ rightleftharpoons

никотинамид + пептид N- (ADP-D-рибозил) дифтамид.

экзотоксин A из Pseudomonas aeruginosa использует аналогичный механизм действия.

Смертельная доза и эффекты

Дифтерийный токсин необычайно силен. Смертельная доза для людей составляет около 0,1 мкг токсина на кг веса тела. Смерть наступает от некроза сердца и печени. Токсин дифтерии также был связан с развитием миокардита. Миокардит, вызванный токсином дифтерии, считается одним из самых серьезных факторов риска для непривитых детей.

История

Токсин дифтерии был открыт в 1888 году Эмилем Ру и Александром Йерсеном. В 1890 году Эмиль Адольф фон Беринг разработал антитоксин на основе крови лошадей, иммунизированных ослабленными бактериями. В 1951 году Фриман обнаружил, что ген токсина кодируется не в бактериальной хромосоме, а лизогенным фагом, заражающим все токсигенные штаммы.

Клиническое использование

В препарате денилейкин дифтитокс в качестве противоопухолевого агента используется дифтерийный токсин.

Resimmune представляет собой иммунотоксин, который проходит клинические испытания у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. В нем используется дифтерийный токсин (усеченный клеточным связывающим доменом), связанный с антителом к CD3ε (UCHT1). {

Research

Подобно другим токсинам AB, дифтерийный токсин отлично переносит экзогенные белки. через мембраны клеток млекопитающих, которые обычно непроницаемы для крупных белков. Эта уникальная способность может быть использована для доставки терапевтических белков вместо каталитического домена токсина.

Этот токсин также использовался в нейробиологических исследованиях и исследованиях рака для уничтожения определенных популяций клеток, которые экспрессируют рецептор дифтерийного токсина ( гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста ). Введение токсина в организм, который в естественных условиях не экспрессирует этот рецептор (например, у мышей), приведет к избирательному удалению популяции клеток, которые его экспрессируют.

Ссылки

Внешние ссылки

Дифтерия + токсин в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
Как действует токсин дифтерии - Анимация

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022406 Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022405 Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022404