Войти
| гемоксигеназа | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| EC номер | 1.14.99.3 | ||||||||
| Номер CAS | 9059-22-7 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme посмотреть | ||||||||
| KEGG | KEGG entr y | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Онтология генов | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| гемоксигеназа | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллические структуры железа и железа без форм вердогема в комплексе с гемоксигеназой-1 человека: каталитические последствия для расщепления гема | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Гем_оксигеназа | ||||||||
| Pfam | PF01126 | ||||||||
| Pfam клан | CL0230 | ||||||||
| InterPro | IPR016053 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00512 | ||||||||
| SCOPe | 1qq8 / SUPFAM | ||||||||
| Membranome | 532 | ||||||||
| |||||||||
гемоксигеназа или гемоксигеназа (HO) представляет собой фермент, который катализирует разложение из гема. В результате получают биливердин, двухвалентное железо и окись углерода. Впервые HO был описан в конце 1960-х годов, когда Раймо Тенхунен продемонстрировал ферментативную реакцию катаболизма гема. НО является основным источником образования эндогенного оксида углерода (СО). Действительно, наблюдаемые небольшие дозы CO изучаются на предмет терапевтического эффекта.
Гемоксигеназа представляет собой гем-содержащий член семейства белков теплового шока (HSP), идентифицированный как HSP32. HO-1 представляет собой фермент 32 кДа, содержащий 288 аминокислотных остатков. HO находится в эндоплазматическом ретикулуме, хотя также сообщалось о митохондриях, ядре клетки и плазматической мембране.
HO катализирует разложение гема до биливердина / билирубина, двухвалентного железа и монооксида углерода. Хотя H2O присутствует во всем организме, он обладает значительной активностью в селезенке в деградации гемоглобина во время рециркуляции эритроцитов (0,8% пула эритроцитов в день), на долю которого приходится ~ 80% эндогенного производства CO, происходящего из гема. Остальные 20% продукции гемового CO в значительной степени связаны с печеночным катаболизмом гемопротеинов (миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы, растворимая гуанилатциклаза, синтаза оксида азота ) и неэффективный эритропоэз в костном мозге. Ферменты HO разлагаются посредством убиквитинирования. У человека известны три изоформы гемоксигеназы.
Гемоксигеназа 1 (НО-1) представляет собой вызванную стрессом изоформу, присутствующую во всем организме с самыми высокими концентрациями в селезенке, печени и почках. HO-1 представляет собой фермент 32 кДа, содержащий 288 аминокислотных остатков, который кодируется геном HMOX1. Исследование показало, что уровни HO-1 в легочной ткани напрямую связаны с инфицированием туберкулезом или зонами, свободными от инфекции, а мыши с нокаутом оказались восприимчивыми, что свидетельствует о важной роли этого фермента.
Гемоксигеназа 2 (HO-2) представляет собой конститутивную изоформу, которая экспрессируется в гомеостатических условиях в семенниках, эндотелиальных клетках и головном мозге. HO-2 кодируется геном HMOX2. НО-2 имеет вес 36 кДа и 47% сходства с аминокислотной последовательностью НО-1.
Третья гемоксигеназа (HO-3) считается каталитически неактивной и, как полагают, участвует в восприятии гема или связывании гема. НО-3 имеет массу 33 кДа с наибольшим присутствием в печени, предстательной железе и почках.
Гемоксигеназа консервативна во всех филогенетических царствах. Таксономическая база данных InterPro Европейского института биоинформатики указывает, что существует 4 347 видов бактерий, 552 вида грибов и 6 видов архей, экспрессирующих ферменты, подобные HO-1. Микробные гомологи HO используют различные сокращения, такие как HMX1 в Saccharomyces cerevisiae, Hmu O в Corynebacterium diphtheriae и Chu S в Escherichia coli. Важнейшая роль систем прокариот HO заключается в облегчении приобретения питательного железа от эукариотического хозяина. Некоторые НО-подобные прокариотические ферменты неактивны или не высвобождают СО. Некоторые штаммы Escherichia coli экспрессируют изоформу Chu W, не продуцирующую СО, в то время как НО-подобные ферменты у других микробов, как сообщается, производят формальдегид.
. микробиом человека способствует выработке эндогенного монооксида углерода у людей.
Гемоксигеназа расщепляет гемовое кольцо у альфа-метенового мостика с образованием либо биливердин, либо, если гем все еще присоединен к глобину, вердоглобин. Биливердин впоследствии превращается в билирубин с помощью биливердинредуктазы. Реакция включает три стадии, которые могут быть:
Сумма этих реакций:
Если железо изначально находится в состоянии +2, реакция может быть следующей:
При разложении гема образуются три отдельных хромогена, как видно в цикле заживления синяка Эта реакция может происходить практически в каждой клетке; классическим примером является образование ушиба, который по мере постепенного заживления образует различные хромогены : (красный) гем, (зеленый) биливердин, и (желтый) билирубин. С точки зрения молекулярных механизмов фермент способствует внутримолекулярному гидроксилированию одного мезоуглеродного центра в геме.
HO-1 индуцируется бесчисленным количеством молекул, включая тяжелые металлы, статины, паклитаксел, рапамицин, пробукол, оксид азота, силденафил, оксид углерода, молекулы, выделяющие моноксид углерода, и порфирины.
Фитохимические индукторы HO включают: куркумин, ресвератрол, пицеатаннол, фенэтиловый эфир кофейной кислоты, диметилфумарат, сложные эфиры фумаровой кислоты, флавоноиды, халконы, гинкго билоба, антроцианы, флортанины, карнозол, розолевая кислота и многие другие натуральные продукты.
Эндогенные индукторы включают i) липиды, такие как липоксин и эпоксиэйкозатриеновая кислота ; и ii) пептиды, такие как адреномедуллин и аполипопротеин ; и iii) индукторы гемина.
NRF2 с последующей индукцией HO-1 включают: генистеин, 3-гидроксикумарин, олеаноловую кислоту, изоликвиритигенин, PEITC, диаллилтрисульфид, олтипраз, бенфотиамин, ауранофин, ацетаминофен, нимесулид, паракват, этоксихин, частицы выхлопных газов дизельного топлива, диоксид кремния, нанотрубки, 15-дезокси-Δ12,14 простагландин J2, нитроолеиновая кислота, перекись водорода и сукцинилацетон.
Экспрессия гемоксигеназы индуцируется окислительным стрессом, и в моделях на животных повышение этой экспрессии, по-видимому, является защитным. Окись углерода, выделяющаяся в результате реакций гемоксигеназы, может независимо влиять на тонус сосудов или влиять на функцию синтазы оксида азота.
Первое обнаружение CO у людей было в 1949 году. Шёстранд определил, что СО происходит из альфа-метенового углерода гема, что определяет стадию установления молярного отношения между разложением гемина и образованием СО. HO является основным источником эндогенного образования CO, хотя в последние годы были выявлены и другие второстепенные участники. CO образуется в организме человека со скоростью 16,4 мкмоль / час, ~ 86% происходит из гема через гемоксигеназу и ~ 14% из негемовых источников, включая фотоокисление, перекисное окисление липидов и ксенобиотики. Средний уровень карбоксигемоглобина (CO-Hb) у некурящих составляет от 0,2% до 0,85% CO-Hb (тогда как у курильщика может быть от 4% до 10% CO-Hb), хотя географическое положение, род занятий, здоровье и поведение являются дополнительными переменными. Среди них микробная система HO в пищеварительном тракте, как полагают, вносит вклад в системные концентрации CO-Hb.
