Войти
| Стероид 21-гидроксилаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Полная структура 21-гидроксилазы человека, показывающие три идентичные субъединицы, каждая с централизованной гемовой группой (пурпурный) | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 1.14.14.16 | ||||||||
| Номер CAS | 9029-68-9 | ||||||||
| Альт. имена | P45021A2, CYP21A2, стероид 21-гидроксилаза, 21-гидроксилаза, 21α-гидроксилаза, 21β-гидроксилаза | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | IntEnz view | ||||||||
| BRENDA | BRENDA entry | ||||||||
| ExPASy | Обзор NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
. Стероид 21- гидроксилаза, также называется стероид 21-монооксигеназа, 21α-гидроксилаза, и, реже, 21β-гидроксилаза, представляет собой фермент, который гидроксилат стероиды в положении C21 и участвует в биосинтез из альд остерон и кортизол. Фермент превращает прогестерон и 17α-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол соответственно. Затем продукты превращения продолжают свои соответствующие пути к образованию альдостерона и кортизола. Фермент локализован в мембранах эндоплазматического ретикулума коры надпочечников и у человека кодируется геном CYP21A2.
.
Фермент стероид-21-гидроксилаза (или просто 21-гидроксилаза) называется так, потому что он гидроксилирует стероиды в положении C21. Фермент катализирует химическую реакцию , в которой гидроксильная группа (-OH) добавляется в положение C21 стероида стероида <14.>молекула.
Фермент является членом суперсемейства цитохрома P450 ферментов монооксигеназы. Ферменты цитохрома P450 катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. 21-гидроксилаза локализована в микросомах мембран эндоплазматического ретикулума внутри коры надпочечников. Это один из трех микросомальных стероидогенных ферментов P450, другими являются 17-гидроксилаза и ароматаза.
21-гидроксилаза, важный фермент в путях биосинтеза, которые продуцируют кортизол и альдостерон.
21-гидроксилаза представляет собой комплекс трех независимых и идентичных субъединиц фермента. Каждая субъединица в человеческом ферменте состоит из 13 α-спиралей и 9 ß-цепей,, образованных в виде треугольной призматической третичной структуры. Группа гема железа (III), которая определяет активный сайт, находится в центре каждой субъединицы. Человеческий фермент связывает один субстрат за раз. Напротив, хорошо охарактеризованный бычий фермент может связывать два субстрата. Человеческий и коровий ферменты имеют 80% идентичности аминокислотной последовательности, но структурно различаются, особенно в областях петель, а также проявляются в элементах вторичной структуры.
21-гидроксилаза катализирует присоединение гидроксила (-ОН) к положению C21 двух стероидов: прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона. Эта реакция была впервые описана в 1952 году.
Человеческий стероидогенез, показывая обе реакции 21-гидроксилазы в центре вверху. 
Путь биосинтеза кортикостероидов у крысы. 21- Гидроксилаза представляет собой фермент цитохрома P450 и следует каталитическому циклу P450..
21-гидроксилаза очень специфична для гидроксилирования прогестерона и 17-гидроксипрогестерона. Это резко контрастирует с эволюционно и функционально родственным ферментом P450 17-гидроксилазой, который имеет широкий спектр субстратов.
Более ранние исследования человеческого фермента, экспрессируемого в дрожжах классифицировал 17-гидроксипрогестерон как предпочтительный субстрат для 21-гидроксилазы. Однако более поздний анализ очищенного человеческого фермента обнаружил более низкую KM и большую каталитическую эффективность прогестерона по сравнению с 17-гидроксипрогестероном.
каталитическая эффективность 21-гидроксилазы в отношении превращения прогестерона у человека составляет примерно 1,3 x 10 ^ 7 M-1s-1 при 37 ° C. Это делает его наиболее каталитически эффективным ферментом P450 из тех, о которых сообщалось на сегодняшний день, и более каталитически более эффективным, чем близкородственный фермент коровий 21-гидроксилаза. Разрыв связи CH с образованием первичного углеродного радикала считается лимитирующей стадией гидроксилирования.
Как и другие ферменты цитохрома P450, 21-гидроксилаза участвует в в каталитическом цикле цитохрома P450 и участвует в одноэлектронном переносе с НАДФН - редуктазой P450. В его структуру входит основная группа железа гема с центром в белке, также общая для всех ферментов P450. Вариации фермента 21-гидроксилазы можно найти у всех позвоночных. Однако понимание структуры и функции 21-гидроксилазы человека имеет особое клиническое значение, поскольку неспособность фермента действовать надлежащим образом приводит к врожденной гиперплазии надпочечников. Рентгеновская кристаллическая структура 21-гидроксилазы человека со связанным прогестероном была реализована и опубликована в 2015 году, что дает возможность для дальнейшего изучения. Фермент примечателен своей субстратной специфичностью и относительно высокой каталитической эффективностью.
Диаграмма наглядно демонстрирует эволюцию подсемейства CYP21A 21 -гидроксилаза - это белок, кодируемый геном CYP21A2 у человека. Родственный псевдоген, CYP21A1P, расположен рядом с этим геном. Оба гена расположены на хромосоме 6, в главном комплексе гистосовместимости III, рядом с компонентом 4 комплемента генами C4A и C4B и ген тенасцина X TNXB и псевдоген CYP21A1P сохраняют 98% экзонной последовательности последовательности с функциональным геном CYP21A2.
В геноме мыши CYP21A2 является псевдогеном, а CYP21A1 - функциональным геном. У цыпленка и перепела имеется только один ген CYP21, локус которого расположен между компонентом комплемента C4 и геном TNX, наряду с CENPA.
MHC класса III представляет собой группу белков, принадлежащих к классу главного комплекса гистосовместимости (MHC). В отличие от других типов MHC, таких как MHC class I и MHC class II, у которых их структура и функции в иммунном ответе хорошо определены, MHC класса III плохо определены структурно и функционально. Он охватывает 700 т.п.н. и содержит 61 ген, что делает его наиболее генной областью генома человека. Функции многих генов пока неизвестны.
Ген CYP21A2 перемещается в тандеме с псевдогеном, и высокая степень сходства последовательностей между ними указывает на то, что эти два гена эволюционируют в тандеме посредством межгенного обмена ДНК. CYP21A2 находится в кластере, который является наиболее сложным кластером генов в геноме человека.
Генетические варианты в гене CYP21A2 вызывают нарушение выработки фермента, которое может привести к врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы. Родственный псевдоген CYP21A1 расположен рядом с этим геном. Конверсия гена, вовлекающая функциональный ген и псевдоген, как полагают, является причиной многих случаев дефицита стероидной 21-гидроксилазы. Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГК) - аутосомно-рецессивное заболевание. Существует несколько форм CAH, разбитых на классические и неклассические формы в зависимости от количества сохраняемых функций. Классические формы встречаются примерно у 1 из 15000 новорожденных во всем мире и включают потерю соли (SW) и простую вирусизацию (SV). Мутации, которые мешают активному центру - гемовой группе или остаткам, участвующим в связывании субстрата, - приводят к полной потере ферментативной активности, типу потери соли. Исследования показали, что мутации в структуре 21-гидроксилазы связаны с клинической тяжестью врожденной гиперплазии надпочечников. Дефицит кортизола и альдостерона связан с опасной для жизни потерей соли (отсюда потерей соли), поскольку стероиды играют роль в регулировании натрия гомеостаза. Сохраняя минимальную активность фермента, простой вирусный тип связан с мутациями в консервативных гидрофобных областях или около трансмембранного домена. Пациенты с ХАГ с простой вирусной инфекцией поддерживают адекватный гомеостаз натрия, но демонстрируют другие фенотипические симптомы, общие для SW, включая ускоренный рост в детстве и неоднозначные гениталии у новорожденных женского пола. Неклассические формы сохраняют 20-60% функции гидроксилазы - эта форма связана с нормальной экспрессией кортизола, но с избытком андрогенов после полового созревания.
Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная дефицитом 21-гидроксилазы (NCCAH), представляет собой более легкую и позднюю врожденную гиперплазию надпочечников. Его распространенность у разных этносов колеблется от 1: 1000 до 1:50. Некоторые люди, страдающие этим заболеванием, не имеют соответствующих признаков и симптомов, в то время как другие испытывают симптомы гиперандрогении. Женщины с NCCAH обычно имеют нормальные женские гениталии при рождении. В более позднем возрасте признаки и симптомы состояния могут быть разными, но могут включать гирсутизм, лобное облысение, задержку менархе, нерегулярные менструации и бесплодие. По данным Информационного центра по генетическим и редким заболеваниям (GARD), по состоянию на 19 октября 2015 г. мало что было опубликовано о мужчинах с NCCAH. У мужчин может быть ранний рост бороды и относительно небольшие семенники. Как правило, у них нормальное количество сперматозоидов.
Эта статья включает текст из США Национальная медицинская библиотека, которая находится в общественном достоянии.
