Войти
Конверсия гена - это процесс, при котором одна последовательность ДНК заменяет гомологичную последовательность таким образом, что после события преобразования последовательности становятся идентичными. Преобразование гена может быть либо аллельным, что означает, что один аллель того же гена заменяет другой аллель, либо эктопическим, что означает, что одна паралогичная последовательность ДНК преобразовывает другое.
Конверсия аллельного гена происходит во время мейоза, когда гомологичная рекомбинация между гетерозиготными сайтами приводит к несоответствию в спаривании оснований. Это несоответствие затем распознается и исправляется клеточным механизмом, в результате чего один из аллелей превращается в другой. Это может вызвать неменделирующую сегрегацию аллелей в зародышевых клетках.
Рекомбинация происходит не только во время мейоза, но и как механизм восстановления двухцепочечных разрывов (DSB), вызванных повреждением ДНК. Эти DSB обычно восстанавливаются с использованием сестринской хроматиды разорванного дуплекса, а не гомологичной хромосомы, поэтому они не приводят к аллельной конверсии. Рекомбинация также происходит между гомологичными последовательностями, присутствующими в разных геномных локусах (паралогическими последовательностями), которые возникли в результате предыдущих дупликаций генов. Предполагается, что генная конверсия, происходящая между паралогическими последовательностями (эктопическая генная конверсия ), ответственна за согласованную эволюцию семейств генов.
Текущая модель мейоза рекомбинация, инициированная двухцепочечным разрывом или разрывом, с последующим спариванием с гомологичной хромосомой и инвазией цепи для инициирования процесса рекомбинационной репарации. Ремонт разрыва может привести к кроссоверу (CO) или непересечению (NCO) фланкирующих областей. Предполагается, что рекомбинация CO происходит в рамках модели двойного холлидейского соединения (DHJ), показанной справа выше. Считается, что рекомбинанты NCO возникают в основном с помощью модели зависимого от синтеза цепи отжига (SDSA), показанной слева выше. Большинство событий рекомбинации, по-видимому, относятся к типу SDSA. Конверсия одного аллеля в другой часто происходит из-за восстановления несоответствия оснований во время гомологичной рекомбинации : если одна из четырех хроматид во время мейоза соединяется с другой хроматидой, поскольку это может происходить из-за гомологии последовательности , может происходить перенос цепи ДНК с последующей репарацией ошибочного спаривания. Это может изменить последовательность одной из хромосом, чтобы она стала идентичной другой.
Мейотическая рекомбинация инициируется путем образования двухцепочечного разрыва (DSB). Затем 5’-концы разрыва разрушаются, оставляя длинные 3 ’выступающие части из нескольких сотен нуклеотидов. Затем один из этих 3’-сегментов одноцепочечной ДНК вторгается в гомологичную последовательность на гомологичной хромосоме, образуя промежуточный продукт, который можно репарировать различными путями, что приводит либо к кроссоверам (CO), либо к непересекающимся (NCO). На различных этапах процесса рекомбинации образуется гетеродуплексная ДНК (двухцепочечная ДНК, состоящая из одиночных цепей каждой из двух гомологичных хромосом, которые могут быть или не быть полностью комплементарными). Когда в гетеродуплексной ДНК возникают несовпадения, последовательность одной цепи будет восстановлена, чтобы связать другую цепь с идеальной комплементарностью, что приведет к преобразованию одной последовательности в другую. Этот процесс восстановления может происходить по одному из двух альтернативных путей, как показано на рисунке. По одному пути образуется структура, называемая двойным соединением Холлидея (DHJ), приводящая к обмену цепями ДНК. По другому пути, называемому зависимым от синтеза отжигом (SDSA), происходит обмен информацией, но не физический. Конверсия гена будет происходить во время SDSA, если две молекулы ДНК являются гетерозиготными в месте рекомбинационной репарации. Преобразование гена также может происходить во время рекомбинационной репарации с участием DHJ, и это преобразование гена может быть связано с физической рекомбинацией дуплексов ДНК на двух сторонах DHJ.
Смещенная конверсия гена (BGC) происходит, когда один аллель имеет более высокую вероятность быть донором, чем другой в событии конверсии гена. Например, когда возникает несоответствие T: G, его более или менее вероятно исправят в пару C: G, чем в пару T: A. Это увеличивает вероятность передачи этого аллеля следующему поколению. Беспристрастная конверсия гена означает, что обе возможности возникают с равной вероятностью.
Конверсия гена с смещением GC (gBGC) - это процесс, при котором содержание GC в ДНК увеличивается из-за конверсии гена во время рекомбинации. Доказательства наличия gBGC существуют для дрожжей и людей, и недавно эта теория была проверена на других эукариотических линиях. Было обнаружено, что в проанализированных последовательностях ДНК человека скорость кроссовера положительно коррелирует с содержанием GC. Псевдоавтосомные области (PAR) X и Y хромосом у человека, которые, как известно, имеют высокие скорости рекомбинации, также имеют высокое содержание GC. Некоторые гены млекопитающих, претерпевающие согласованную эволюцию (например, рибосомные опероны, тРНК и гены гистонов), очень богаты GC. Было показано, что содержание GC выше в паралогичных гистоновых генах человека и мыши, которые являются членами больших подсемейств (предположительно претерпевают согласованную эволюцию), чем в паралогичных гистоновых генах с относительно уникальными последовательностями. Есть также доказательства смещения GC в процессе исправления несоответствия. Считается, что это может быть адаптацией к высокой скорости дезаминирования метилцитозина, которая может приводить к переходам C → T.
Ген Fxy или Mid1 у некоторых млекопитающих, тесно связанных с домашними мышами (люди, крысы и другие виды Mus), расположен в сцепленном с полом область Х-хромосомы. Однако у Mus musculus он недавно транслоцировался так, что 3 ’конец гена перекрывается с районом PAR X-хромосомы, который, как известно, является горячей точкой рекомбинации. Эта часть гена испытала резкое увеличение содержания GC и скорости замены в положении 3-го кодона, а также в интронах, но 5’-область гена, которая является X-связанной, этого не произошло. Поскольку этот эффект присутствует только в области гена, в которой наблюдается повышенная скорость рекомбинации, он должен быть вызван смещенной конверсией гена, а не давлением отбора.
Содержание GC в геноме человека широко варьируется (40–80%), но, по-видимому, есть большие участки генома, где содержание GC в среднем выше или ниже, чем в других регионах. Эти области, хотя и не всегда имеют четкие границы, известны как изохоры. Одним из возможных объяснений присутствия GC-богатых изохор является то, что они эволюционировали из-за GC-смещенной конверсии генов в регионах с высокими уровнями рекомбинации.
Исследования конверсии генов внесли свой вклад в наше понимание адаптивной функции мейотической рекомбинации. Обычный паттерн сегрегации пары аллелей (Aa) среди 4 продуктов мейоза - 2A: 2a. Обнаружение нечастых событий генной конверсии (например, моделей сегрегации 3: 1 или 1: 3 во время отдельных мейозов) дает представление об альтернативных путях рекомбинации, ведущих либо к кроссоверным, либо к некроссоверным хромосомам. Считается, что события генной конверсии возникают там, где аллели «А» и «а» оказываются рядом с точным местом события молекулярной рекомбинации. Таким образом, можно измерить частоту, с которой события конверсии гена связаны с кроссовером или непересечением хромосомных областей, смежных с событием непосредственного преобразования, но вне его. Были проведены многочисленные исследования конверсии генов у различных грибов (которые особенно подходят для таких исследований), и результаты этих исследований были рассмотрены Уайтхаусом. Из этого обзора ясно, что большинство событий конверсии генов не связаны с обменом внешних маркеров. Таким образом, большинство событий конверсии генов в нескольких изученных грибах связано с отсутствием кроссовера внешних маркеров. События конверсии генов без кроссовера в основном производятся с помощью отжига, зависимого от синтеза (SDSA). Этот процесс включает ограниченный информационный обмен, но не физический обмен ДНК, между двумя участвующими гомологичными хромосомами в месте события конверсии, и возникает небольшая генетическая вариация. Таким образом, объяснения адаптивной функции мейотической рекомбинации, которые сосредотачиваются исключительно на адаптивном преимуществе создания новых генетических вариаций или физического обмена, кажутся неадекватными для объяснения большинства событий рекомбинации во время мейоза. Однако большинство событий мейотической рекомбинации можно объяснить предположением, что они являются адаптацией для восстановления повреждений в ДНК, которые должны передаваться гаметам.
Особый интерес с точки зрения что рекомбинация является адаптацией к репарации ДНК, - исследования на дрожжах, показывающие, что конверсия генов в митотических клетках увеличивается под действием УФ и ионизирующего излучения
Типы конверсии генов. В При обсуждении генетических заболеваний у людей опосредованные псевдогеном преобразования генов, которые вводят патогенные мутации в функциональные гены, являются хорошо известным механизмом мутации. Напротив, возможно, что псевдогены могут служить шаблонами. В ходе эволюции гены функционального источника, которые потенциально могут быть полезными, были получены из множества копий их единого исходного гена. Изменения, вызванные псевдогеном, в конечном итоге могут стать фиксированными, если они не окажут вредного воздействия. Таким образом, фактически псевдогены могут действовать как источники вариантов последовательностей, которые могут быть перенесены в функциональные гены в новых комбинациях, и на них можно воздействовать посредством отбора. Лектин 11 (SIGLEC 11), человеческий иммуноглобулин, который связывается с сиаловой кислотой, можно рассматривать как пример такого события конверсии гена, которое сыграло значительную роль в эволюции. При сравнении гомологичных генов человека SIGLEC11 и его псевдогена у шимпанзе, бонобо, гориллы и орангутанга выяснилось, что существовали генная конверсия последовательности 5 'вышележащих областей и экзонов, которые кодируют домен узнавания сиаловой кислоты, примерно в 2kbp от близко фланкирующего псевдогена hSIGLECP16 (Hayakawa et al., 2005). Три свидетельства об этом событии вместе предполагают, что это адаптивное изменение, которое очень важно с эволюционной точки зрения для рода Homo. Это включает в себя то, что это преобразование гена произошло только в человеческом родословном, кора головного мозга приобрела важную экспрессию SIGLEC11, особенно в человеческом роде, и обнаружила изменение связывания субстрата в человеческом родословном по сравнению с его аналогом у шимпанзе. Конечно, частота вклада этого псевдоген-опосредованного механизма конверсии генов в функциональные и адаптивные изменения в эволюции человека все еще неизвестна, и пока она почти не исследована. Несмотря на это, введение положительно селективных генетических изменений по такому механизму может быть вынесено на рассмотрение на примере SIGLEC11. Иногда из-за вмешательства мобильных элементов в некоторые члены семейства генов, это вызывает вариацию между ними и, наконец, может также снизить скорость преобразования генов из-за отсутствия сходства последовательностей, что приводит к дивергентная эволюция.
На основании различных анализов генома был сделан вывод, что двухцепочечные разрывы (DSB) могут быть восстановлены посредством гомологичной рекомбинации по крайней мере двумя разными, но связанными пути. В случае основного пути будут использоваться гомологичные последовательности по обе стороны от DSB, что похоже на модель консервативной репарации DSB, которая была первоначально предложена для мейотической рекомбинации у дрожжей. где второстепенный путь ограничен только одной стороной DSB, как постулируется неконсервативной моделью односторонней инвазии. Однако в обоих случаях последовательность партнеров по рекомбинации будет абсолютно консервативной. Благодаря своей высокой степени гомологии, новые копии гена, которые возникли после дупликации гена, естественно имеют тенденцию к неравному кроссоверу или однонаправленным событиям конверсии гена. В последнем процессе существуют акцепторная и донорная последовательности, и акцепторная последовательность будет заменена последовательностью, скопированной с донора, в то время как последовательность донора остается неизменной.
Эффективная гомология между взаимодействующими последовательностями делает событие преобразования гена прошло успешно. Кроме того, частота конверсии гена обратно пропорциональна расстоянию между взаимодействующими последовательностями в цис, а скорость преобразования гена обычно прямо пропорциональна длине непрерывного участка последовательности в предполагаемой преобразованной области. Похоже, что конверсионные тракты, сопровождающие кроссовер, длиннее (средняя длина = ~ 460 п.н.), чем конверсионные тракты без кроссовера (средняя длина = 55–290 п.н.). В исследованиях генов глобулинов человека давно подтверждено, что событие конверсии гена или события миграции ветвей могут либо стимулироваться, либо ингибироваться с помощью специфических мотивов, которые существуют вблизи последовательности ДНК (Papadakis and Patrinos, 1999). Другая основная классификация событий конверсии генов - это интерлокусные (также называемые неаллельными) и межараллельные преобразования генов. События цис- или транс-неаллельной или интерлокусной конверсии гена происходят между копиями неаллельного гена, находящимися на сестринских хроматидах или гомологичных хромосомах, а в случае межаллельных событий конверсии гена происходят между аллелями, находящимися на гомологичных хромосомах (адаптировано из Chen et al., (2007). Если сравнить события межлокусной конверсии гена, часто будет обнаружено, что они демонстрируют предвзятую направленность. Иногда, например, в случае генов глобина человека (Papadakis and Patrinos, 1999), направление преобразования гена коррелирует с относительной уровни экспрессии генов, которые участвуют в событии, при этом ген экспрессируется на более высоком уровне, называемом «главным» геном, преобразуя ген с более низкой экспрессией, называемый «подчиненным» геном. Первоначально сформулированный в эволюционном контексте, «главный / Правило подчиненного гена следует объяснять с осторожностью. Фактически, увеличение транскрипции гена демонстрирует не только увеличение вероятности его использования в качестве донора. или, но также как акцептор.
.
Обычно организм, унаследовавший разные копии гена от каждого из своих родителей, называется гетерозиготным. В общем это представлено как генотип: Aa (т.е. одна копия варианта (аллеля ) «A» и одна копия аллеля «a»). Когда гетерозигота создает гаметы посредством мейоза, аллели обычно дублируются и в конечном итоге в соотношении 2: 2 образуются 4 клетки, которые являются прямыми продуктами мейоза. Однако при конверсии гена наблюдается соотношение, отличное от ожидаемого 2A: 2a, в котором A и a являются двумя аллелями. Примеры: 3A: 1a и 1A: 3a. Другими словами, может быть, например, в три раза больше аллелей A, чем аллелей, экспрессируемых в дочерних клетках, как в случае 3A: 1a.
Конверсия гена, приводящая к мутации гена CYP21A2, является распространенной генетической причиной врожденной гиперплазии надпочечников. Конверсия соматических генов является одним из механизмов, который может привести к семейной ретинобластоме, врожденному раку сетчатки, и предполагается, что конверсия генов может играть роль в развитии Болезнь Хантингтона.
