Войти
| Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы | |
|---|---|
| Другие названия | 21-OH CAH |
 | |
| Дефицит 21-гидроксилазы может привести к накоплению 17α-гидроксипрогестерона | |
| Speciality | Endocrinology  |
Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы в целом его формы составляют более 95% диагностированных случаев врожденной гиперплазии надпочечников (CAH), а CAH в большинстве случаев относится к дефициту 21-гидроксилазы и различным мутациям, связанным с нарушением ферментов. была нанесена на карту структуры белка.
Происходят два наиболее серьезных неонатальных последствия дефицита 21-гидроксилазы : опасные для жизни кризы солевой недостаточности в первый месяц жизнь (как для мальчиков, так и для девочек) и тяжелая вирилизация грудных детей. Подразделение раннего начала ХАГ на формы с потерей соли и простой вирилизирующей формой, основанное на способности надпочечников вырабатывать небольшие количества альдостерона в простой вирилизирующей форме, часто не имеет клинического значения, поскольку клинические проявления частично совпадают и все пациенты в той или иной степени теряют соль.
Избыточное количество тестостерона надпочечников мало влияет на гениталии младенцев мужского пола с тяжелой формой ХАГ. Если младенец мужского пола с ХАГ не будет обнаружен скринингом новорожденных, он будет выглядеть здоровым и нормальным, и его быстро выпишут домой к своей семье.
Однако недостаток альдостерона приводит к высокому уровню скорость потери натрия с мочой. Концентрация натрия в моче может превышать 50 мэкв / л. При такой скорости потери соли младенец не может поддерживать объем крови, и к концу первой недели жизни начинает развиваться гипонатремия обезвоживание. Выведение калия и кислоты также нарушается, когда минералокортикоидная активность недостаточна и постепенно развиваются гиперкалиемия и метаболический ацидоз. Способность поддерживать кровообращение также ограничивается эффектом дефицита кортизола. Ранними симптомами являются срыгивание и плохая прибавка в весе, но у большинства младенцев с тяжелой формой ХАГ к второй или третьей неделе жизни развиваются рвота, сильное обезвоживание и нарушение кровообращения (шок ).
Когда доставленный в больницу, ребенок в возрасте 1-3 недель будет иметь недостаточный вес и обезвоживание по внешнему виду. Артериальное давление может быть низким. Базовый химический анализ выявит гипонатриемию с уровнем Na в сыворотке, как правило, от 105 до 125 мэкв / л. Гиперкалиемия у этих младенцев может быть крайне тяжелой (уровни K выше 10 мэкв / л не являются необычными), как и степень метаболического ацидоза. Может присутствовать гипогликемия. Это называется кризисом солевого истощения и быстро приводит к смерти, если его не лечить.
Какими бы больными ни были эти младенцы, они быстро реагируют на лечение гидрокортизоном и внутривенным солевым раствором, а декстроза быстро восстанавливает объем крови, кровяное давление, и содержание натрия в организме, и обращает вспять гиперкалиемию. При соответствующем лечении большинство младенцев оказываются вне опасности в течение 24 часов.
Именно фермент 21-гидроксилаза играет важную роль в превращении прогестерон и 17α-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол соответственно. Этот процесс осуществляется путем гидроксилирования в положении C-21. По крайней мере, в 1953 году было описано, что нарушение гидроксилирования стероидов в положении C-21 происходит при врожденной гиперплазии надпочечников и сопровождается чрезмерным количеством 17α-гидроксипрогестерона, что приводит к вирилизму.
недостаточность 21-гидроксилазы для участия в биосинтезе кортизола, 21-гидроксилирование в фасцикулярной зоне коры надпочечников нарушается, поэтому 17α-гидроксипрогестерон и прогестерон не будут должным образом превращаться в 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон соответственно - предшественники кортизола и альдостерона. По мере того, как концентрация кортизола и альдостерона в плазме снижается, уровни АКТГ повышаются, что приводит к чрезмерному производству и накоплению предшественников кортизола (особенно 17α-гидроксипрогестерона), которые в конечном итоге передаются андростерону и тестостерону. Другие андрогены могут дополнительно производиться из 17α-гидроксипрогестерона, частично из-за его повышенных уровней (что приводит, среди прочего, к его 5α-восстановлению ), а частично из-за избытка 11β-гидроксилаза (CYP11B1), фермент, который должен был метаболизировать 11-дезоксикортизол. Эти дополнительные андрогены производятся по так называемому «бэкдорному пути ». Например, в этом «черном» пути 5α-дигидротестостерон продуцируется с обходным тестостероном в качестве промежуточного продукта. Некоторые из андрогенов, продуцируемых бэкдорным путем, в том числе 5α-дигидротестостерон, не могут быть преобразованы эстрогенами с помощью ароматазы, вызывая верилизацию плода.
Вирилизация генетически женских (XX) младенцев обычно приводит к очевидным генитальная двусмысленность. Внутри таза яичники в норме, и, поскольку они не подвергались воздействию тестикулярного антимуллерова гормона (AMH), матка, маточные трубы, верхняя влагалище и другие меллеровы структуры также обычно образуются. Однако высокий уровень тестостерона в крови может увеличивать фаллос, частично или полностью закрывать вагинальное отверстие, закрывать уретральную бороздку, так что она открывается у основания фаллоса, на стержне или даже на кончике, как у мальчика. Тестостерон может привести к тому, что губная кожа станет такой же тонкой и неровной, как мошонка, но не может производить пальпируемые гонады (т. Е. Семенники) в складках.
Таким образом, В зависимости от тяжести гиперандрогении ребенок женского пола может быть поражен легким, явно неоднозначным или настолько сильно вирилизованным, что может казаться мужчиной. Андреа Прадер разработала следующую шкалу Прадера как способ описания степени вирилизации.
Когда гениталии не определены при рождении, ХАГ является одной из ведущих диагностических возможностей. Оценка выявляет наличие матки, чрезмерное повышение 17OHP, уровни тестостерона, приближающиеся или превышающие мужской диапазон, но низкие уровни AMH. Кариотип такой же, как у обычной самки: 46, XX. С этой информацией можно легко поставить диагноз ХАГ и подтвердить женский пол.
Оценка неоднозначных гениталий подробно описана в другом месте. В большинстве случаев можно подтвердить и назначить женский пол в течение 12–36 часов после рождения. Исключение составляют редкие полностью вирилизованные генетические женщины (стадия 5 по Прадеру), которые представляют наиболее сложные задачи и хирургические дилеммы, обсуждаемые ниже.
Когда степень двусмысленности очевидна, обычно предлагается и проводится корректирующая операция. Поскольку реконструктивная хирургия гениталий младенцев стала предметом споров, эти вопросы более подробно описаны ниже.
Нет никаких трудностей назначить подходящий секс для большинства младенцев с ХАГ. Генетические самцы имеют нормальные мужские гениталии и гонады и просто нуждаются в замене гормонов. Большинство вирилизованных женщин назначаются и воспитываются как девочки, даже если их гениталии неоднозначны или выглядят скорее как мужские, чем женские. У них нормальные яичники и матка, а также потенциальная фертильность после гормональной заместительной терапии и хирургического вмешательства. Однако дилеммы, связанные с половой принадлежностью наиболее сильно вирилизованных младенцев ХХ, помогли сформировать наше понимание гендерной идентичности и сексуальной ориентации и продолжают оставаться предметом обсуждения.
До 1950-х годов некоторые вирилизованные младенцы XX были назначены и воспитаны как девочки, а некоторые как мальчики. Наиболее развитая гендерная идентичность соответствует полу их воспитанника. В нескольких случаях выращивания самцов, смена пола была предпринята в середине детства, когда недавно открытое кариотипирование выявило «женские» хромосомы. Эти переназначения редко были успешными, что привело Джона Мани и других влиятельных психологов и врачей к выводу, что гендерная идентичность (1) не связана с хромосомами, (2) в первую очередь является результатом социального обучения и (3) не может
К 1960-м годам ХАГ было хорошо изучено, кариотипирование стало обычным делом, а стандартное лечение заключалось в назначении и воспитании всех детей с ХАГ в соответствии с их гонадой и кариотипы, независимо от степени вирилизации. Девочек с выраженной вирилизацией обычно направляли к детскому хирургу, часто к детскому урологу для реконструктивной вагинопластики и уменьшения клитора или рецессии - операции по созданию или увеличению влагалища. открытие и уменьшение размера или выпячивания клитора. Этот подход был разработан для сохранения фертильности для обоих полов и остается стандартным лечением, но были поставлены под сомнение два аспекта этого лечения: определение полностью вирилизованных генетических женщин и ценность и возраст корректирующей операции.
Первые вопросы о назначении поднимались в начале 1980-х, когда Мани и другие сообщили о неожиданно высоком уровне неудач в достижении нормальных половых отношений между взрослыми (например, гетеросексуальной ориентации, брака и детей) у взрослых женщин с ХАГ (хотя у всех была женская гендерная идентичность). Однако выборка была небольшой, и результаты казались интерпретируемыми по-разному: предвзятость отбора, раннее воздействие гормонов на ориентацию или сексуальная дисфункция, вызванная остаточными аномалиями тела или самой генитальной хирургией. С точки зрения двух десятилетий спустя, отчет стал одним из первых доказательств того, что стандартная парадигма управления не всегда приводила к ожидаемым результатам.
Несмотря на эти опасения, до тех пор, пока середина 1990-х, когда совпадение доказательств и мнений из нескольких источников привело к пересмотру результатов. Несколько групп поддержки и защиты интерсексуалов (например, Общество интерсексуалов Северной Америки ) начали публично критиковать хирургию на половых органах младенцев на основании неудовлетворительных результатов некоторых взрослых, оперированных в младенчестве. Их жалобы заключались в том, что у них уменьшилась способность получать удовольствие от сексуальных отношений или что они возмущались тем, что у них не было выбора выбора пола или хирургической реконструкции, оставшейся до тех пор, пока они не стали достаточно взрослыми для участия. (См. История интерсекс-хирургии.)
В 1997 году во влиятельных статьях Райнера, Даймонда и Сигмундсона было высказано мнение о том, что необходимо учитывать (1) назначение мужского пола младенцам XX мужского пола (большинство из которых считается мужчиной до тех пор, пока CAH не будет признан в возрасте 1-2 недель), и (2) отложить реконструктивную операцию до тех пор, пока пациент не станет достаточно взрослым, чтобы участвовать в принятии решения (см. Ambiguous genitalia и Intersex для получения дополнительной информации об этих дебатах, а также полных цитат.)
Хотя стандартный подход к управлению остается «стандартным», во многих случаях больше времени и внимания уделяется объяснению альтернатив родителям и маленьким число ХХ детей с явно мужскими внешними гениталиями снова воспитываются как мальчики.
андроген избыток достаточно мягкий, чтобы вирилизация не проявляется или не распознается при рождении и в раннем детстве. Однако уровни андрогенов выше Нормально и медленно растет в детстве, вызывая заметные эффекты в возрасте от 2 до 9 лет.
Появление лобковых волос в середине детства является наиболее частой особенностью, которая приводит к оценке и диагностике. Другими сопутствующими признаками могут быть высокий рост и ускоренный костный возраст (часто на 3-5 лет вперед). Часто присутствует увеличение мышечной массы, угри и запах тела взрослых. У мальчиков пенис будет увеличен. У девочек может наблюдаться умеренное увеличение клитора, а иногда определяется степень пренатальной вирилизации, которая могла остаться незамеченной в младенчестве.
Основные цели лечения неклассической ХАГ - сохранить максимально возможный рост и предотвратить центральное преждевременное половое созревание, если оно еще не было вызвано. Это более сложные проблемы, чем при ХАГ, обнаруживаемой в младенчестве, потому что умеренным уровням андрогенов потребуется несколько лет, чтобы ускорить созревание костей и вызвать центральное половое созревание, прежде чем болезнь будет обнаружена.
Диагноз неклассического ХАГ обычно подтверждается обнаружением экстремального повышения 17α-гидроксипрогестерона наряду с умеренно высоким уровнем тестостерона. В легких случаях может потребоваться тест на стимуляцию косинтропином, но обычно случайные уровни 17OHP достаточно высоки для подтверждения диагноза.
Повышенный 17α-гидроксипрогестерон может активировать андрогенный «черный ход», который приводит к избытку 5α-дигидротестостерона и других сильнодействующих андрогенов при нормальном уровне тестостерона. См. Также: «черный ход» андрогенов.
Основой лечения является подавление выработки тестостерона надпочечниками с помощью глюкокортикоидов, таких как гидрокортизон. Минералокортикоид добавляют только в тех случаях, когда активность ренина в плазме высока.
Третий ключевой аспект лечения - подавление центрального преждевременного полового созревания, если оно уже началось. Обычные ключи к центральному половому созреванию у мальчиков заключаются в том, что семенники имеют размер пубертата или что тестостерон остается повышенным, даже когда 17OHP снижается до нормального. У девочек центральное половое созревание реже является проблемой, но главным ключом к разгадке может быть развитие груди. Центральное преждевременное половое созревание подавляется при необходимости с помощью лейпролида.
. Как указано выше, недавние дополнения к лечению для сохранения роста включают ингибирование ароматазы для замедления созревания костей за счет снижения количества тестостерона, превращенного в эстрадиол и использование блокаторов эстрогена с той же целью.
После того, как подавление надпочечников было достигнуто, пациенту необходимо лечение стрессовыми стероидами, как описано выше, в случае серьезного заболевания или травмы.
Другие аллели приводят к еще более легкой степени гиперандрогении, которая может даже не вызывать проблем у мужчин и может не распознаваться до подросткового возраста или позже у женщин. Легкие эффекты андрогенов у молодых женщин могут включать гирсутизм, акне или ановуляцию (что, в свою очередь, может вызвать бесплодие ). Уровень тестостерона у этих женщин может быть слегка повышенным или просто выше среднего. Эти клинические признаки относятся к синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), и при обследовании у небольшого процента женщин с СПКЯ обнаруживается позднее начало ХАГ.
Диагностика ХАГ с поздним началом. можно заподозрить на основании высокого уровня 17α-гидроксипрогестерона, но некоторые случаи настолько легкие, что повышение становится очевидным только после стимуляции косинтропином. Лечение может включать комбинацию глюкокортикоидов в очень низких дозах для снижения выработки андрогенов надпочечниками и любых различных агентов для блокирования андрогенных эффектов и / или индукции овуляции.
Позднее начало ХАГ было первоначально охарактеризовано в 1957 году французским биохимиком Жаком. Decourt, но связь с умеренным дефицитом 21-гидроксилазы, называемая неклассической недостаточностью 21-гидроксилазы, которая характеризуется разнообразными гиперандрогенными симптомами, появляющимися послеродово у мужчин и женщин, была впервые описана в 1979 году Марией Нью. Новые с тех пор исследовали способы уменьшить избыток андрогенов и обнаружили, что лечение дексаметазоном 0,25 мг перорально каждый вечер обращало акне и нерегулярные менструации за 3 месяца, но гирсутизм требовал до 30 месяцев.. Дексаметазон обладает глюкокортикоидной активностью и сильным АКТГ -супрессивными свойствами в пределах оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Более низкий уровень АКТГ приводит к снижению выработки всех стероидов, включая андрогены. Согласно Руководству по клинической практике 2018 г., лечение глюкокортикоидами не рекомендуется у бессимптомных лиц, однако, если симптомы избытка андрогенов достаточны, может быть назначено лечение дексаметазоном.
Бесплодие, наблюдаемое у взрослых мужчин с врожденной гиперплазией надпочечников (CAH), было связано с опухолями покоя надпочечников в яичках (TART), которые могут возникать в детстве. ТАРТ у мужчин препубертатного возраста с классической ХАГ можно было обнаружить в детстве (20%). Мартинес-Агуайо и др. сообщили о различиях в маркерах функции гонад в подгруппе пациентов, особенно у пациентов с недостаточным контролем.
21-гидроксилаза CAH наследуется по аутосомно-рецессивному типу Ген CYP 21A2 для фермента P450c21 (также известного как 21-гидроксилаза ) находится в 6p21.3 среди генов HLA B и HLA DR, кодирующих основные локусы гистосовместимости человека (HLA ). CYP21A2 спарен с нефункциональным псевдогеном CYP21A1P. Было зарегистрировано множество аномальных аллелей CYP21A2, большинство из которых возникло в результате рекомбинаций гомологичных областей CYP21A2 и CYP21A1P. Различия в остаточной ферментативной активности различных аллелей определяют разную степень тяжести заболевания. Наследование всех форм 21-гидроксилазы CAH аутосомно-рецессивное.
У людей, страдающих любыми формами заболевания, есть два аномальных аллеля, и оба родителя обычно гетерозиготы (или носители ). Когда оба родителя несут аномальный аллель, у каждого ребенка есть 25% шанс заболеть этим заболеванием, 50% шанс быть носителем, как и родители, и 25% шанс иметь два нормальных гена.
Это теперь можно проверить на гетерозиготность путем измерения 17α-гидроксипрогестерона повышения после стимуляции АКТГ или, в последнее время, путем прямого секвенирования генов.
Подробнее На данный момент идентифицировано более 200 болезнетворных вариантов в гене CYP21A2, которые приводят к дефициту 21-гидроксилазы, если по крайней мере два из этих вариантов присутствуют как соединение, гетерозиготное. Между генотипом и фенотипом существует хорошая корреляция. В результате генотипирование CYP21A2 имеет высокую диагностическую ценность. Однако генотипирование гена CYP21A2 подвержено ошибкам, особенно из-за близко расположенного и высокогомологичного псевдогена и сложных дупликаций, делеций и перестроек в хромосоме 6p21.3. Вот почему генотипирование CYP21A2, интерпретация результатов и адекватное генетическое консультирование пациентов и их семей требует глубокого понимания генетики CYP21A2.
Человеческий стероидогенез, показывающий 21-α-гидроксилазу вверху в центре, с путями к альдостерону и кортизолу справа, и с путями к андрогенам слева. Фермент P450c21, обычно называемый 21-гидроксилазой (21-ОН), встроен в гладкую эндоплазматическую сеть клеток коры надпочечников. Онирует гидроксилирование 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) до 11-дезоксикортизола в пути глюкокортикоидов, начинается с прегненолона и заканчивается кортизолом. Он катализирует гидроксилирование прогестерона до 11-оксикортикостерона (DOC) в пути минералокортикоидов на пути от прегненолона к альдостерону.
Недостаточная активность этого фермента снижает также эффективность корола с помощью гиперплазии коры надпочечников и повышением уровней АКТГ. АКТГ стимулирует поглощение холестерина и синтез прегненолона. Предшественники стероидов, включая прогестерон, 17α-гидроксипрегненолон и особенно 17α-гидроксипрогестерон, накапливаются в коре надпочечников и в циркулирующей крови. Уровень 17OHP в может крови в 10-1000 раз более нормальную концентрацию.
активность 21-гидроксилазы не участвует в синтезе андрогенов, значительная часть больших количеств 17α-гидроксипрегненолона направляется на синтез DHEA, андростендион и тестостерон начиная с третьего месяца жизни плода у обоих полов.
Синтез альдостерона также зависит от активности 21-гидроксилазы. Хотя производство плода нарушено, оно не вызывает пренатальных эффектов, так как плацентарное соединение позволяет материнской крови «диализовать » плода и поддерживать как баланс электролитов, так и кровь объем.
ХАГ является аутосомно-рецессивным заболевшими, большинством детей с ХАГ рождаются от родителей, которые не знают о риске и не имеют семейного анамнеза. У каждого ребенка будет 25% шанс родиться с этим заболеванием.
Состояние можно разделить на «солевое истощение», «простую вирилизацию» и «неклассическую»
| Тип | Половые стероиды эффекты | Другие эффекты |
|---|---|---|
| Тяжелая недостаточность 21-гидроксилазы вызывает солевое истощение ХАГ | Наиболее частая причина неоднозначные гениталии из-за пренатальной вирилизации генетически женских (XX) младенцев. | Опасная для жизни рвота и обезвоживание, поддерживающие в течение первых нескольких недель жизни. Уровни альдостерона и кортизола снижаются. |
| Умеренный дефицит 21-гидроксилазы обозначается как простой вирилизирующий ХАГ. | Обычно считается, что он вызывает вирилизацию у детей препубертатного возраста. | Кортизол снижен, а альдостерон - нет. |
| Еще более легкие формы дефицита 21-гидроксилазы называются неклассическим ХАГ | Может вызывать андрогенные эффекты и бесплодие у подростков и взрослых женщин. | Ни альдостерон, ни кортизол не снижаются. |
Солевое истощение и простой вирилизирующий тип иногда объединяют как «классический».
Условия, оправдывающие скрининг новорожденных на предмет любого заболевания, включая (1) простой тест с приемлемой чувствительностью и специфичностью, (2) тяжелые последствия, если не диагностируется на ранней стадии, (3) эффективное лечение, если диагноз поставлен, и (4) частота населения достаточно велико, чтобы оправдать расходы. В последнее десятилетие все больше штатов и стран внедряется скрининг новорожденных на солевое истощение ХАГ из-за дефицита 21-гидроксилазы, который, если выявлен, приводит к смерти в первый месяц жизни.
Солевое истощение формы ХАГ истощений у 1 из 15 000 рождений и лечения приводит к летальному исходу в течение месяца. Замена стероидов - простое и эффективное лечение. Однако сам скрининговый тест далек от совершенства.
Хотя уровень 17α-гидроксипрогестерона легко измерить и он чувствителен (редко проходят реальные испытания), тест имеет худшую специфичность. Программы скрининга в США сообщают, что 99% положительных результатов скрининга оказываются ложноположительными после обследования младенца. Это более высокий уровень ложноположительных результатов, чем при скрининговых тестах на многих других врожденных метаболических заболеваниях.
Измерение 17α-гидроксипрогестерона (17α-OHP) с помощью LC-MS / MS снижает количество ложноположительных результатов при скрининге новорожденных по сравнению с измерением с помощью иммуноанализа. Предшественники стероидов 17α-ОНР и их сульфатированные конъюгаты, которые присутствуют в первые два дня после рождения у здоровых младенцев и дольше у недоношенных новорожденных, перекрестно реагируют в иммуноанализах с 17α-ОНР, давая ложно высоких уровней 17α-ОНР.
При обнаружении положительного результата младенца необходимо направить к детскому эндокринологу для подтверждения или опровержения диагноза. Согласно рекомендациям большинства младенцев с солеотходящей ХАГ являются критическими к 2-недельному возрасту, необходимо проводить быстро, несмотря на высокий уровень ложноположительных результатов.
Уровни 17α-гидроксипрогестерона, андростендион и кортизол могут играть роль в скрининге.
Хотя 17α-гидроксипрогестерон со стимуляцией АКТГ или без нее является основным маркером дефицита 21-гидроксилазы, были предложены другие маркеры с широкой степенью приемлемости:
По состоянию на 2018 год Руководство по клинической практике рекомендует клиницистам рассматривать пренатальную терапию как экспериментальную. 163>
Поскольку период, в течение которого гениталии плода могут стать вирилизированными, начинается примерно через 6 недель после зачатия, пренатальное лечение во избежание верилизации необходимо начинать через 6-7 недель.
Надпочечники плодов женского пола с ХАГ начинают вырабатывать избыток тестостерона к 9-й неделе беременности. Наиболее важные аспекты вирилизации (закрытие мочеполовых органов и фаллическая уретра) происходят между 8 и 12 неделями. Теоретически, если бы глюкокортикоидов можно было снабдить плод в достаточном количестве для снижения выработки тестостерона надпочечниками к 9-й неделе, можно было бы предотвратить вирилизацию и избежать трудного решения о времени операции.
Проблема предотвращения тяжелой вирилизации девочек имеет двоякую цель: выявление ХАГ в начале беременности и доставка эффективного количества глюкокортикоидов плоду без причинения вреда матери.
Первое. Проблема еще не решена полностью, но было показано, что если дексаметазон принимает беременная женщина, достаточно может пройти через плаценту, чтобы подавить функцию надпочечников плода.
В настоящее время нет программы скрининг на риск в семьях, в которых еще не было ребенка с ХАГ. Для семей, желающих избежать вирилизации второго ребенка, текущая стратегия состоит в том, чтобы начать прием дексаметазона сразу после подтверждения беременности, даже если на этом этапе вероятность того, что беременность у девочки с ХАГ, составляет всего 12,5%. Мать принимает дексаметазон каждый день до тех пор, пока не удастся безопасно определить, вынашивает ли она больную девочку.
Является ли плод пораженной девочкой, можно определить пробы ворсинок хориона в 9 часов. –11 недель беременности или амниоцентезом на 15–18 неделе беременности. В каждом случае пол плода можно определить быстро, и, если плод мужской, прием дексаметазона можно прекратить. Если женщина, плод ДНК анализируется на предмет наличия у нее одного из известных аномальных аллелей гена CYP21. В этом случае дексаметазон продолжают в течение оставшейся части беременности в дозе около 1 мг в день.
Большинство матерей, которые следовали этому плану лечения, испытали по крайней мере умеренные кушингоидные эффекты от глюкокортикоидом, но у них родились дочери, гениталии которых гораздо менее вирилизованы.
Дексаметазон используется в качестве не по назначению раннего пренатального лечения симптомов ХАГ у плодов женского пола, но он не лечит лежащее в основе врожденное заболевание. Шведское клиническое исследование 2007 года показало, что лечение может вызывать когнитивные и поведенческие дефекты, но небольшое количество испытуемых означает, что исследование не может считаться окончательным. Американское исследование 2012 года не обнаружило отрицательных краткосрочных результатов, но обнаружило «более низкую когнитивную обработку у девочек с CAH и женщин с долгосрочным воздействием DEX». Введение дородового дексаметазона было предметом разногласий по вопросам информированного согласия и потому, что лечение должно предшествовать клиническому диагнозу ХАГ у плода женского пола, особенно потому, что внутриутробный дексаметазон может вызвать метаболические проблемы, которые не возникают. очевидно до более позднего возраста; Шведские клиники прекратили набор участников для исследований в 2010 году.
Лечение также вызвало обеспокоенность в ЛГБТ и сообществах биоэтики после публикации эссе, размещенного на форуме Центра Гастингса, а также исследование в Journal of Bioethical Inquiry, которое показало, что пренатальное лечение плодов женского пола было предложено для предотвращения превращения этих плодов в лесбиянок после рождения, может повысить вероятность их участия в «традиционных» поведение и карьера, определяемые женщинами, и больше заинтересованы в рождении и воспитании детей. Ссылаясь на известную попытку мужчины, использующего свои знания о эффекте порядка брака, чтобы избежать гомосексуального сына с помощью суррогата, эссеисты (профессор Алиса Дрегер из Медицинской школы Фейнберга Северо-Западного университета, профессор Эллен Федер из Американского университета и поверенный Энн Тамар-Мэттис ) предполагают, что пренатальные методы лечения "dex" представляют собой первую известную попытку использовать in utero протоколы по сокращению случаев гомосексуализма и бисексуальности среди людей. Исследования по использованию пренатальных гормональных препаратов для предотвращения гомосексуализма. Восходит к началу 1990-х или раньше.
CAH является рецессивным геном, и мать, и должен быть рецессивными носителями CAH, чтобы ребенок имел CAH. Благодаря достижениям современной медицины, пары с рецессивными генами CAH имеют возможность предотвратить CAH у своего потомства с помощью доимплантационной генетической диагностики (PGD). При ПГД яйцеклетка оплодотворяется вне тела женщины в чашке Петри (ЭКО). На 3-й день, когда эмбрион превратился из одной клетки в примерно 4-6 клеток, одна из этих клеток удаляется из эмбриона без вреда для эмбриона. Эмбрион продолжает расти до 5-го дня, когда он замораживается или имплантируется матери. Тем временем удаленная клетка анализируется, чтобы определить, есть ли у эмбриона ХАГ. Если установлено, что у эмбриона есть ХАГ, родители могут принять решение о том, чтобы они имплантировали его матери или нет.
Метаанализ исследований, подтверждающих использование дексаметазона для лечения ХАГ при - плоды с повышенным риском обнаружены, что «менее половины одного процента опубликованных исследований» этого вмешательства были сочтены достаточно качественными, чтобы предоставить значимые данные для метаанализа. Даже эти четыре исследования были низкого качества »...« небезопасными, нарушенными стандарты медицинской этики ».
Ведение младенцев и детей с CAH сложным и требует длительного ухода в детской эндокринной клинике.
Основные цели заместительной гормональной терапии - защита от надпочечниковой недостаточности и подавить чрезмерную выработку надпочечниками андрогенов.
Глюкокортикоиды пособ всем детям и взрослым со всеми формами ХАГ, кроме самых легких и поздних. Глюкокортикоиды обеспечивают надежную замену кортизола, тем самым сниженным уровнем АКТГ. Снижение АКТГ также снижает стимул к продолжающейся деятельности андрогенов. Другими словами, заместительная терапия глюкокортикоидами - это основной метод снижения выработки андрогенов надпочечниками у обоих полов. Ряд глюкокортикоидов доступен для терапевтического использования. Гидрокортизон или жидкий преднизолон предпочтительнее в младенчестве и детстве, а преднизон или дексаметазон часто более удобны для взрослых.
Дозу глюкокортикоидов обычно начинают с минимального уровня физиологического зазора (6–12 мг / м 2), но корректируют в течение всего детства, чтобы предотвратить подавление роста из-за слишком большого количества глюкокортикоидов, так и выход андрогенов из -за слишком малого количества глюкокортикоидов. Уровни 17α-гидроксипрогестерона, тестостерона, андростендиона и других надпочечников в сыворотке крови отслеживаются для получения дополнительной информации, но не могут быть полностью нормализованы даже при оптимальном лечении. (См. Глюкокортикоид для получения дополнительной информации по этой теме.)
Минералокортикоиды заменяются у всех младенцев с солевым истощением и среди пациентов с повышенным уровнем ренина. Флюдрокортизон является единственным фармацевтически доступным минералокортикоидом и обычно используется в дозах от 0,05 до 2 мг в день. Уровни электролитов, ренина и артериального давления отслеживаются для оптимизации доза.
Даже после постановки диагноза и начала лечения небольшой процент детей и с младенческим или детским началом ХАГ умирает от надпочечникового кризиса. Смертей от этого можно полностью избежать, если ребенок и семья понимают, что ежедневное введение глюкокортикоидов не может прерываться из-за болезни. Когда человек здоров, пропуск дозы или даже несколько доз может вызвать незначительные немедленные симптомы. Однако потребность в глюкокортикоидах увеличивает время болезни и стресса, и пропущенные дозы во время таких заболеваний, как «грипп» (или вирусный гастроэнтерит), может в течение нескольких часов привести к снижению артериального давления, шоку, и смерть.
Чтобы предотвратить это, всех лиц, принимающих заместительные глюкокортикоиды, учат увеличивать их дозы в случае болезни, хирургического вмешательства, тяжелой травмы или сильного истощения. Что еще более важно, их учат, что рвота требует инъекции гидрокортизона (например, SoluCortef) или другого глюкокортикоида в течение нескольких часов. Эта рекомендация касается как детей, так и взрослых. Поскольку маленькие дети более подвержены рвоте, чем взрослые, детские эндокринологи обычно учат родителей делать инъекции гидрокортизона.
В качестве дополнительной меры предосторожности лицам с надпочечниковой недостаточностью рекомендуется носить медицинскую идентификационную бирку или иметь карточку бумажника, чтобы предупредить тех, кто может оказывать неотложную медицинскую помощь. об острой потребности в глюкокортикоидах.
Хирургия никогда не должна рассматриваться для детей генетически мужского пола (XY), потому что избыток андрогенов не вызывает анатомических отклонений. Однако хирургическое вмешательство у серьезно вирилизованных младенцев ХХ проводится часто и стало предметом дебатов в последнее десятилетие.
Хирургическая реконструкция аномальных гениталий предлагалась родителям сильно вирилизованных девочек с ХАГ с первой половины 20 века. Цели хирургического вмешательства, как правило, заключались в сочетании следующего:
В 1950-х и 1960-х годах хирургия часто включала клиторэктомию (удаление большей части клитора), операция, которая также уменьшила генитальную чувствительность. В 1970-х годах были разработаны новые оперативные методы для сохранения иннервации и функции клитора. Тем не менее, ряд ретроспективных исследований, проведенных за последнее десятилетие, показывают, что (1) сексуальное удовольствие снижается у многих женщин даже после нервосберегающих процедур, и (2) женщины с ХАГ, не перенесшие операции, также имеют значительный уровень сексуальной дисфункции.. (См. Интерсекс-хирургия для обзора процедур и возможных осложнений, и История интерсекс-хирургии для более полного обсуждения противоречий.) Многие защитники пациентов и хирурги выступают за то, чтобы отложить операцию до подросткового возраста. или позже, в то время как некоторые хирурги продолжают утверждать, что у детской хирургии есть преимущества.
Одним из сложных аспектов долгосрочного лечения является оптимизация роста, чтобы ребенок с CAH достиг своего потенциального роста, потому что как недостаточное лечение, так и чрезмерное лечение могут замедлить рост или оставшееся время для роста. Хотя глюкокортикоиды необходимы для здоровья, их дозировка всегда является приблизительной. Даже в умеренно чрезмерных количествах глюкокортикоиды замедляют рост. С другой стороны, андрогены надпочечников легко превращаются в эстрадиол, который ускоряет созревание кости и может привести к раннему эпифизарному закрытию. Достижение этой узкой целевой оптимальной дозы затруднено из-за несовершенного воспроизведения нормальных суточных уровней кортизола в плазме, продуцируемых 2 или 3 пероральными дозами гидрокортизона. Как следствие, при традиционном лечении сообщалось о средней потере роста примерно на 4 дюйма (10 см).
Традиционно детские эндокринологи пытались оптимизировать рост, измеряя ребенка каждые несколько месяцев, чтобы оценить текущую скорость роста., проверяя костный возраст каждый год или два, периодически измеряя уровни 17OHP и тестостерона как индикаторы подавления надпочечников, а также используя гидрокортизон для заместительной терапии глюкокортикоидами. чем длительно действующий преднизон или дексаметазон.
Проблема роста еще хуже при простых вирилизирующих формах ХАГ, которые обнаруживаются, когда в детстве появляются преждевременные лобковые волосы, потому что костный возраст часто на несколько лет больше в возрасте постановки диагноза. В то время как мальчик (или девочка) с простой вирилизирующей ХАГ выше своих сверстников на тот момент, ему осталось гораздо меньше лет, чтобы вырасти, и он может превратиться из очень высокого 7-летнего ребенка в 62-дюймовую 13-летнюю. -старый, завершивший рост. Даже при подавлении функции надпочечников у многих из этих детей уже будет центральное преждевременное половое созревание, вызванное длительным воздействием на гипоталамуса андрогенов и эстрогенов надпочечников. Если это началось, может быть полезно подавить половое созревание с помощью агониста гонадотропин-высвобождающего гормона, такого как лейпролид, для замедления продолжающегося созревания костей.
В последние годы были исследованы и начали использоваться некоторые новые подходы к оптимизации роста. Можно уменьшить действие андрогенов на организм, блокируя рецепторы антиандрогенами, такими как флутамид, и уменьшая превращение тестостерона в эстрадиол. Это превращение опосредуется ароматазой и может ингибироваться блокаторами ароматазы, такими как тестолактон. Блокирование эффектов и превращений эстрогенов позволит использовать более низкие дозы глюкокортикоидов с меньшим риском ускорения созревания костей. Другие предложенные вмешательства включали двустороннюю адреналэктомию для удаления источников андрогенов или лечение гормоном роста для усиления роста.
Когда рост прекращается, управление девочки с ХАГ меняют фокус на оптимизацию репродуктивной функции. Как избыточный тестостерон из надпочечников, так и чрезмерное лечение глюкокортикоидами могут нарушить овуляцию, что приведет к нерегулярности менструаций или аменореи, а также к бесплодию. Постоянный мониторинг гормонального баланса и тщательная корректировка дозы глюкокортикоидов обычно могут восстановить фертильность, но в целом женщины с ХАГ имеют более низкий коэффициент фертильности, чем сопоставимая популяция.
ХАГ оказывает незначительное влияние на мужскую фертильность, если взрослый не перестанет полностью принимать глюкокортикоидные препараты в течение длительного времени; в этом случае избыточный тестостерон надпочечниками может снизить продукцию яичек, а также сперматогенез.
Практически все млекопитающие демонстрируют половодиморфное репродуктивное и сексуальное поведение (например, лордоз и установка в грызунах ). Многие исследования показали, что пренатальные и ранние постнатальные андрогены играют роль в дифференцировке мозга большинства млекопитающих. Экспериментальные манипуляции уровнями андрогенов внутриутробно или вскоре после рождения могут изменить репродуктивное поведение взрослых.
Девочки и женщины с ХАГ составляют большинство генетических женщин с нормальными внутренними репродуктивными гормонами, которые подвергались воздействию мужских уровней тестостерона на протяжении всей жизни. пренатальная жизнь. Более мягкие степени продолжающегося воздействия андрогенов продолжаются в детстве и подростковом возрасте как следствие несовершенства нынешнего лечения ХАГ глюкокортикоидами. Психосексуальное развитие этих девочек и женщин было проанализировано как доказательство роли андрогенов в половом диморфном поведении человека.
Неоднократно сообщалось, что девочки с ХАГ проводят больше времени с "секс-атипичными" игрушками и "грубая" игра, чем равнодушные сестры. Эти различия сохраняются и в подростковом возрасте, что выражается в социальном поведении, досуге и карьерных интересах. Интерес к младенцам и становлению матерями значительно ниже по большинству показателей.
Когнитивные эффекты менее очевидны. Измененное внутриутробное и послеродовое воздействие андрогенов, а также терапия глюкокортикоидами влияют на развитие и функции мозга. По сравнению со здоровыми девочками, девочки с классическим ХАГ ведут себя более агрессивно, но обладают лучшими способностями к пространственной навигации, а модели активации миндалины различаются у пораженных и здоровых девочек. Терапия глюкокортикоидами при ХАГ ухудшает рабочую память и вызывает изменения мозга, в том числе гиперинтенсивность белого вещества, что свидетельствует о снижении структурной целостности белого вещества.
Однако гендерная идентичность девочек и женщин с ХАГ чаще всего наблюдается как женская. Сексуальная ориентация более смешанная, хотя большинство из них гетеросексуалы. В одном исследовании 27% женщин с ХАГ были признаны бисексуальными по своей ориентации.
Опрос в 2020 году 57 женщин с пожизненным опытом ХАГ и 132 родителей женщин с ХАГ в США показал, что Большинство участников не считают женщин с ХАГ интерсексами и выступают против юридического определения женщин с ХАГ как интерсексуалов.
Согласно большинству исследований, распространенность классических форм в мире колеблется от примерно от 1:14 000 до 1:18 000 рождений, на основе программ скрининга новорожденных и национальных регистров случаев, но эта ситуация чаще встречается в небольших генетически изолированных популяциях с небольшими генофондами. Распространенность неклассических форм составляет от 1: 200 до 1: 1000 по разным оценкам, а также выше в группах людей с высоким уровнем брака между родственниками, до 1:50.
| Классификация | D |
|---|
