Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Имован, Зимоване, Допарель, другие |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия препаратов |
| Беременность. категория |
|
| Способы применения. | Таблетки для приема внутрь, 3,75 мг или 7,5 мг (UK ), 5 мг, 7,5 мг или 10 мг (JP ) |
| код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность | 75-80% |
| Связывание с белками | 52-59% |
| Метаболизм | Печень через CYP3A4 и CYP2E1 |
| Период полувыведения | ~ 5 часов (3,5–6,5 часа). ~ 7–9 часов для людей старше 65 лет |
| Экскреция | Моча (80%) |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| PDB лиганд | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.051.018  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C17H17ClN 6O3 |
| Молярная масса | 388,81 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Зопиклон, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Imovane, небензодиазепин, используемый для лечения нарушения сна. Зопиклон молекулярно отличается от бензодиазепиновых препаратов и классифицируется как циклопирролон. Однако зопиклон увеличивает нормальную передачу нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе посредством модуляции бензодиазепиновых рецепторов таким же образом, как и бензодиазепин наркотики делать.
Зопиклон - это седативное средство. Он действует, вызывая депрессию или успокаивая центральную нервную систему. После продолжительного использования организм может привыкнуть к воздействию зопиклона. При уменьшении дозы или резкой отмене препарата могут возникнуть симптомы отмены. Они могут включать ряд симптомов, аналогичных симптомам отмены бензодиазепинов. Хотя симптомы абстиненции от терапевтических доз зопиклона и его изомеров (например, эзопиклона ) обычно не сопровождаются судорогами и поэтому не считаются опасными для жизни, пациенты могут испытывать такое сильное возбуждение или беспокойство, что они обращаются за неотложной медицинской помощью. внимание.
В США зопиклон не является коммерчески доступным, хотя его активный стереоизомер, эзопиклон доступен. Зопиклон является контролируемым веществом в США, Японии, Бразилии и некоторых европейских странах, и его хранение без рецепта может быть незаконным. Однако он легко доступен в других странах и не является контролируемым веществом.
Зопиклон в просторечии известен как «Z-препарат ». Другие Z-препараты включают залеплон и золпидем, и изначально считалось, что они вызывают меньшее привыкание, чем бензодиазепины. Однако за последние несколько лет эта оценка несколько изменилась, поскольку были представлены случаи зависимости и привыкания. Зопиклон рекомендуется принимать кратковременно, обычно не более одной-двух недель. Ежедневное или постоянное использование препарата обычно не рекомендуется, и следует соблюдать осторожность, когда соединение используется вместе с антидепрессантами, седативными средствами или другими лекарствами, влияющими на центральную нервную систему.
Таблетка зопиклона 7,5 мг. Зопиклон используется для краткосрочного лечения бессонницы, когда заметными симптомами являются инициирование или поддержание сна. Не рекомендуется длительное использование, так как может возникнуть толерантность, зависимость и привыкание. Одно некачественное исследование показало, что зопиклон неэффективен для улучшения качества сна или увеличения продолжительности сна у сменных рабочих - рекомендуется провести дополнительные исследования в этой области.
Зопиклон, как и другие бензодиазепины и нонбензодиазепины снотворные, вызывает нарушение баланса тела и устойчивости стояния у людей, которые просыпаются ночью или на следующее утро. Часто сообщают о падениях и переломах бедра. Сочетание с употреблением алкоголя увеличивает эти нарушения. К этим нарушениям развивается частичная, но неполная толерантность. Зопиклон увеличивает постуральное колебание и увеличивает количество падений у пожилых людей, а также когнитивные побочные эффекты. Падения являются важной причиной смерти пожилых людей.
Обширный обзор медицинской литературы, посвященной лечению бессонницы и пожилых людей, показал, что существуют убедительные доказательства эффективности и долгосрочных преимуществ немедикаментозного лечения бессонницы. По сравнению с бензодиазепинами небензодиазепиновые седативно-снотворные средства, такие как зопиклон, не имеют преимуществ в отношении эффективности или переносимости у пожилых людей. Новые агенты, такие как агонисты рецепторов мелатонина, могут быть более подходящими и эффективными для лечения хронической бессонницы у пожилых людей. Долгосрочное использование седативных и снотворных средств при бессоннице не имеет доказательной базы и не рекомендуется по причинам, которые включают опасения по поводу таких потенциальных побочных эффектов лекарств, как когнитивные нарушения (антероградная амнезия ), дневная седация., нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений. Кроме того, еще предстоит определить эффективность и безопасность длительного использования небензодиазепиновых снотворных.
Пациенты с заболеванием печени выводят зопиклон намного медленнее, чем нормальные пациенты, и, кроме того, испытывают преувеличенные фармакологические эффекты препарата.
Пациенты, страдающие мышечной слабостью из-за миастении или имеющие плохие дыхательные резервы из-за тяжелого хронического бронхита, эмфизема или другое заболевание легких, а также пациенты с невылеченными аномалиями щитовидной железы.
снотворные, включая зопиклон, были связаны с повышенным риском смерти. В Британском национальном формуляре побочные реакции указаны следующим образом: «нарушение вкуса (некоторые сообщают о металлическом привкусе); реже тошнота, рвота, головокружение, сонливость, сухость во рту, головная боль; редко - амнезия, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, кошмары; очень редко - головокружение, нарушение координации движений, парадоксальные эффекты [...] и ходьба во сне, также сообщалось ".
Зопиклон вызывает нарушение навыков вождения аналогичен бензодиазепинам. У лиц, длительное время употребляющих снотворные средства от расстройств сна, развивается лишь частичная толерантность к побочным эффектам при вождении с пользователями снотворных даже после 1 года использования, что свидетельствует о повышенном уровне дорожно-транспортных происшествий. Пациентам, которые водят автомобили, не следует принимать зопиклон, если они не прекращают вождение из-за значительного повышенного риска несчастных случаев у пользователей зопиклона. Зопиклон вызывает нарушение психомоторной функции. После приема зопиклона следует избегать вождения или работы с механизмами, так как эффекты могут переноситься на следующий день, включая нарушение координации рук и глаз.
Это вызывает аналогичные изменения в показаниях ЭЭГ и архитектура сна в виде бензодиазепинов и вызывает нарушения архитектуры сна при отмене как часть своего обратного эффекта. Зопиклон уменьшает как дельта-волны, так и количество дельта-волн высокой амплитуды, одновременно увеличивая волны низкой амплитуды. Зопиклон сокращает общее количество времени, затрачиваемое на фазу быстрого сна, а также задерживает ее начало. Было обнаружено, что когнитивно-поведенческая терапия превосходит зопиклон в лечении бессонницы. оказывать длительное влияние на качество сна в течение как минимум года после терапии.
Зопиклон иногда используется как метод самоубийства. Он имеет такой же индекс летальности, что и бензодиазепиновые препараты, за исключением темазепама, который особенно токсичен при передозировке. Смертельные случаи произошли от передозировки зопиклона, отдельно или в сочетании с другими препаратами. Передозировка зопиклона может сопровождаться чрезмерным седативным действием и угнетением дыхательной функции, что может прогрессировать до комы и, возможно, смерти. Зопиклон в сочетании с алкоголем, опиатами или другими депрессантами центральной нервной системы может даже с большей вероятностью привести к смертельной передозировке. Передозировку зопиклона можно лечить антагонистом бензодиазепиновых рецепторов флумазенилом, который вытесняет зопиклон с его сайта связывания на рецепторе бензодиазепина, тем самым быстро обращая его действие. Серьезные последствия для сердца могут также возникнуть в результате передозировки зопиклона в сочетании с пиперазином.
. Свидетельства о смерти показывают, что число смертей, связанных с зопиклоном, растет. При приеме отдельно он обычно не смертельный, но при смешивании с алкоголем или другими наркотиками, такими как опиоиды, или у пациентов с респираторными или печеночными заболеваниями увеличивается риск серьезной и смертельной передозировки.
Зопиклон также взаимодействует с тримипрамином и кофеином.
Алкоголь в сочетании с зопиклоном оказывает аддитивный эффект, усиливая побочные эффекты, включая возможность передозировки зопиклона. значительно. Из-за этих рисков и повышенного риска зависимости следует избегать употребления алкоголя при использовании зопиклона.
Эритромицин, по-видимому, увеличивает скорость абсорбции зопиклона и продлевает его период полувыведения, что приводит к повышенный уровень в плазме и более выраженные эффекты. Итраконазол оказывает такое же влияние на фармакокинетику зопиклона, что и эритромицин. Пожилые люди могут быть особенно чувствительны к взаимодействию эритромицина и итраконазола лекарственного средства с зопиклоном. Во время комбинированной терапии может потребоваться временное снижение дозировки, особенно у пожилых людей. Рифампицин вызывает очень заметное сокращение периода полувыведения зопиклона и пиковых уровней в плазме, что приводит к значительному снижению снотворного эффекта зопиклона.. Фенитоин и карбамазепин также могут вызывать аналогичные взаимодействия. Кетоконазол и сульфафеназол мешают метаболизму зопиклона. Нефазодон ухудшает метаболизм зопиклона, что приводит к повышению уровня зопиклона и выраженному седативному эффекту на следующий день.
Терапевтические фармакологические свойства зопиклона включают снотворное, анксиолитическое, противосудорожные и миорелаксантные свойства. Зопиклон и бензодиазепины связываются с одними и теми же сайтами на ГАМК A -содержащих рецепторах, вызывая усиление действия ГАМК, вызывая терапевтические и побочные эффекты зопиклона. Метаболит зопиклона под названием десметилзопиклон также фармакологически активен, хотя он имеет преимущественно анксиолитические свойства. Одно исследование обнаружило некоторую небольшую селективность к зопиклону в отношении субъединиц α1 и α5, хотя он считается неселективным в отношении связывания α1, α2, α3 и α5 ГАМК A рецепторных комплексов бензодиазепина. Было обнаружено, что десметилзопиклон обладает свойствами частичного агониста, в отличие от исходного лекарственного препарата зопиклона, который является полным агонистом. Механизм действия зопиклона аналогичен бензодиазепинам, с аналогичными эффектами на двигательную активность и на обмен дофамина и серотонина. метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний, в которых сравнивали бензодиазепины с зопиклоном или другими Z-препаратами, такими как золпидем и залеплон, выявил несколько четких и устойчивых различий между зопиклоном и бензодиазепинами в латентность начала сна, общая продолжительность сна, количество пробуждений, качество сна, побочные эффекты, толерантность, возвратная бессонница и дневная бдительность. Зопиклон относится к семейству препаратов циклопирролон. Другие препараты циклопирролона включают суриклон. Зопиклон, хотя молекулярно отличается от бензодиазепинов, имеет почти идентичный фармакологический профиль с бензодиазепинами, включая анксиолитические свойства. Его механизм действия заключается в связывании с бензодиазепиновым сайтом и в качестве полного агониста, который, в свою очередь, положительно модулирует бензодиазепин-чувствительные рецепторы ГАМК А и усиливает связывание ГАМК в области ГАМК <277.>A рецепторы, обеспечивающие фармакологические свойства зопиклона. Помимо бензодиазепиновых фармакологических свойств зопиклона, он также обладает некоторыми свойствами, подобными барбитуратам.
В исследованиях ЭЭГ зопиклон значительно увеличивает энергию бета-диапазона частот и показывает характеристики высоковольтных медленных волн, десинхронизацию тета-волн гиппокампа и увеличение энергии дельта-диапазона частот. Зопиклон увеличивает как стадию 2, так и медленный сон (SWS), в то время как золпидем, α1-селективное соединение, усиливает только SWS и не влияет на сон 2 стадии. Зопиклон менее селективен к сайту α1 и имеет более высокое сродство к сайту α2, чем залеплон. Таким образом, зопиклон фармакологически очень похож на бензодиазепины.
Два основных метаболита зопиклона. После перорального приема зопиклон быстро всасывается с биодоступностью около 75–80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 1-2 часа. Прием пищи с высоким содержанием жиров, предшествующий введению зопиклона, не изменяет абсорбцию (измеряемую по AUC ), но снижает пиковые уровни в плазме и задерживает его возникновение, таким образом, может отсрочить начало терапевтических эффектов.
Сообщалось, что связывание зопиклона с белками плазмы слабое, от 45 до 80% (в среднем 52–59%). Он быстро и широко распределяется в тканях организма, включая мозг, и выделяется с мочой, слюной и грудным молоком. Зопиклон частично интенсивно метаболизируется в печени с образованием активного N-деметилированного производного (N-десметилзопиклона) и неактивного N-оксида зопиклона. Наиболее важную роль в метаболизме зопиклона играют печеночные ферменты CYP3A4 и CYP2E1. Кроме того, около 50% введенной дозы декарбоксилируется и выводится через легкие. В моче метаболиты N-деметил и N-оксид составляют 30% от начальной дозы. От 7 до 10% зопиклона выводится с мочой, что указывает на интенсивный метаболизм препарата перед выведением. Конечный период полувыведения зопиклона составляет от 3,5 до 6,5 часов (в среднем 5 часов).
Фармакокинетика зопиклона у людей стереоселективна. После перорального введения рацемической смеси, C max (время достижения максимальной концентрации в плазме), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC ) и значения конечного периода полувыведения выше для произвольно вращающих энантиомеров из-за более медленного общего клиренса и меньшего объема распределения (с поправкой на биодоступность) по сравнению с левовращающим энантиомером. В моче концентрации правовращающих энантиомеров метаболитов N-деметила и N-оксида выше, чем у соответствующих антиподов.
. Фармакокинетика зопиклона изменяется с возрастом и зависит от функций почек и печени. При тяжелой хронической почечной недостаточности площадь под кривой для зопиклона была больше, а период полувыведения, связанный с константой скорости выведения, более длительным, но эти изменения не считались клинически значимыми. Не было обнаружено, что пол и раса взаимодействуют с фармакокинетикой зопиклона.
Температура плавления зопиклона составляет 178 ° C. Растворимость зопиклона в воде при комнатной температуре (25 ° C) составляет 0,151 мг / мл. Значение logP зопиклона составляет 0,8.
Зопиклон может быть измерен в крови, плазме или моче хроматографическими методами. Концентрации в плазме обычно составляют менее 100 мкг / л во время терапевтического применения, но часто превышают 100 мкг / л у водителей автомобилей, арестованных за нарушение способности управлять автомобилем, и могут превышать 1000 мкг / л у пациентов с острым отравлением. У жертв острой смертельной передозировки концентрация посмертной крови обычно находится в диапазоне 0,4–3,9 мг / л.
Зопиклон был разработан и впервые представлен в 1986 г. Rhône- Poulenc SA, теперь часть Sanofi-Aventis, главного мирового производителя. Первоначально его рекламировали как улучшение по сравнению с бензодиазепинами, но недавний метаанализ показал, что он не лучше бензодиазепинов по любому из оцениваемых аспектов. 4 апреля 2005 г. Управление по борьбе с наркотиками США включило зопиклон в график IV на основании доказательств того, что этот препарат обладает вызывающими привыкание свойствами, аналогичными бензодиазепинам.
Зопиклон, традиционно продаваемый во всем мире, представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров, только один из которых является активным. В 2005 году фармацевтическая компания Sepracor из Мальборо, Массачусетс начала продавать активный стереоизомер эзопиклон в США под названием Lunesta. Это привело к тому, что то, что является непатентованным лекарством в большинстве стран мира, было помещено под патентный контроль в Соединенных Штатах. Дженерики Lunesta с тех пор стали доступны в Соединенных Штатах. Зопиклон в настоящее время доступен без патента в ряде европейских стран, а также в Бразилии, Канаде и Гонконге. Разница между эзопиклоном и зопиклоном заключается в дозировке: самая сильная доза эзопиклона содержит 3 мг терапевтического стереоизомера, тогда как самая высокая доза зопиклона (10 мг) содержит 5 мг активного стереоизомера. Эти два агента еще не были изучены в ходе прямых клинических испытаний для определения наличия каких-либо потенциальных клинических различий (эффективность, побочные эффекты, развитие зависимости от препарата, безопасность и т. Д.).
Зопиклон может привести к неправильному использованию и увеличению дозировки, злоупотреблению наркотиками и наркотической зависимости. Им злоупотребляют перорально, а иногда и внутривенно, и часто в сочетании с алкоголем для достижения комбинированного седативного снотворного и алкогольной эйфории. Пациенты, злоупотребляющие препаратом, также подвержены риску развития зависимости. Симптомы отмены можно увидеть после длительного использования обычных доз, даже после режима постепенного снижения. Компендиум фармацевтических препаратов и специальных препаратов рекомендует назначать зопиклон не более чем на 7-10 дней из-за проблем с зависимостью, переносимостью и физической зависимостью. Могут иметь место два типа злоупотребления наркотиками: либо злоупотребление в рекреационных целях, при котором препарат принимается для достижения кайфа, либо когда прием препарата продолжается длительное время вопреки рекомендациям врача. Зопиклон может вызывать большее привыкание, чем бензодиазепины. Те, у кого в анамнезе злоупотребление психоактивными веществами или психические расстройства, могут подвергаться повышенному риску злоупотребления высокими дозами зопиклона. Злоупотребление высокими дозами зопиклона и рост популярности среди наркоманов, которым был прописан зопиклон. Симптомы зависимости от зопиклона могут включать депрессию, дисфорию, безнадежность, медлительность мыслей, социальную изоляцию, беспокойство, сексуальная ангедония и нервозность.
Зопиклон и другие седативные снотворные препараты часто выявляются у людей, подозреваемых в управлении транспортным средством под воздействием наркотиков.. Другие наркотики, включая бензодиазепины и золпидем, также обнаруживаются у большого числа водителей, подозреваемых в употреблении наркотиков. У многих водителей уровни в крови намного превышают терапевтический диапазон доз и часто в сочетании с алкоголем, запрещенными лекарствами, отпускаемыми по рецепту, и злоупотребляют ими, что свидетельствует о высокой степени потенциального злоупотребления бензодиазепинами, золпидемом и зопиклоном. Зопиклон, который в предписанных дозах вызывает умеренное ухудшение состояния на следующий день, по оценкам, увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий на 50%, вызывая увеличение на 503 дополнительных несчастных случая на 100 000 человек. Для уменьшения дорожно-транспортных происшествий вместо зопиклона рекомендовалось использовать залеплон или другие не ухудшающие состояние сна. Зопиклон, как и другие снотворные, иногда используется для совершения преступных действий, таких как сексуальное насилие.
Зопиклон имеет перекрестную толерантность с барбитуратами и способен подавлять симптомы отмены барбитуратов. В исследованиях на обезьянах его часто вводят самостоятельно внутривенно, что свидетельствует о высоком риске злоупотребления.
Зопиклон входит в первую десятку лекарств, получаемых по ложному рецепту во Франции.
