| MYH6 |
|---|
 |
| Идентификаторы |
|---|
| Псевдонимы | MYH6, ASD3, CMD1EE, CMH14, MYHC, MYHCA, SSS3, альфа-MHC, миозин, тяжелая цепь 6, сердечная мышца, альфа, тяжелая цепь миозина 6 |
| Внешние идентификаторы | OMIM : 160710 MGI : 97255 HomoloGene : 124414 GeneCards : MYH6 |
|
| Расположение гена ( Мышь ) |
|---|
 | | Chr. | Хромосома 14 (мышь) |    | | Группа | 14 C2-C3 | 14 28,01 см | Начинать | 54 941 921 б.п. | | Конец | 54 966 927 п.н. | |
|
|
| Ортологи |
|---|
| Разновидность | Человек | Мышь |
| Entrez | | |
| Ансамбль | | |
| UniProt | | |
| RefSeq (мРНК) | | |
| RefSeq (белок) | | |
| Расположение (UCSC) | Chr 14: 23.38 - 23.41 Мб | Chr 14: 54.94 - 54.97 Мб |
| PubMed поиск | | |
| Викиданные |
|
Тяжелая цепь миозина, α изоформ (МНС-α) представляет собой белка, который у человека кодируется MYH6 геном. Эта изоформа отличается от изоформы тяжелой цепи желудочкового / медленного миозина, MYH7, называемой MHC-β. Изоформа MHC-α экспрессируется преимущественно в сердечных предсердиях человека, проявляя лишь незначительную экспрессию в сердечных желудочках человека. Это основной белок, составляющий толстую нить сердечной мышцы, и он участвует в сокращении сердечной мышцы. Мутации в MYH6 были связаны с гипертрофической кардиомиопатией с поздним началом, дефектами межпредсердной перегородки и синдромом слабости синусового узла.
СОДЕРЖАНИЕ
- 1 Структура
- 2 Функция
- 3 Клиническое значение
- 4 Кардиомиопатия в результате мутации R403Q
- Нокдаун 5 Myh6 как терапия HCM
- 6 Ссылки
- 7 Дальнейшее чтение
- 8 Внешние ссылки
Состав
MHC-α представляет собой белок массой 224 кДа, состоящий из 1939 аминокислот. Ген MYH6 расположен на хромосоме 14q12, примерно на 4 т.п.н. ниже гена MYH7, кодирующего другую главную изоформу тяжелой цепи миозина, MHC-β, в сердечной мышце. MHC-α представляет собой гексамерный асимметричный мотор, образующий основную часть толстой нити в сердечной мышце; это преобладающая изоформа, экспрессируемая в сердечных предсердиях человека, и менее выраженная изоформа (7%), экспрессируемая в сердечных желудочках человека. MHC-α состоит из N-концевых глобулярных головок (20 нм), которые выступают вбок, и альфа-спиральных хвостов (130 нм), которые димеризуются и мультимеризуются в мотив спиральной спирали с образованием легкого меромиозина (LMM), толстого стержня филамента. Альфа-спиральная шейная область 9 нм каждой головки MHC-α нековалентно связывает две легкие цепи, эссенциальную легкую цепь предсердия ( MYL4 ) и регуляторную легкую цепь предсердия ( MYL7 ). Примерно 300 молекул миозина составляют одну толстую нить.
Функция
Изоформа MHC-α в большом количестве экспрессируется как в предсердиях, так и в желудочках сердца во время эмбрионального развития. После рождения сердечные желудочки преимущественно экспрессируют изоформу MHC-β, а сердечные предсердия преимущественно экспрессируют изоформу MHC-α.
Две изоформы сердечного MHC, α и β, демонстрируют 93% гомологии. MHC-α и MHC-β демонстрируют существенно разные ферментативные свойства, при этом α имеет 150-300% сократительной скорости и 60-70% времени присоединения актина по сравнению с β.
Это ферментативная активность АТФазы в головке миозина, которая циклически гидролизует АТФ, подпитывая силовой удар миозина. Этот процесс преобразует химическую энергию в механическую и способствует сокращению саркомеров для создания внутрижелудочкового давления и энергии. Принятый механизм для этого процесса состоит в том, что связанный с АДФ миозин прикрепляется к актину, толкая тропомиозин внутрь, затем плечо рычага миозина S1-S2 поворачивается на ~ 70 ° вокруг конвертерного домена и направляет актиновые филаменты к M-линии.
Клиническое значение
Первая мутация, идентифицированная в MYH6 Niimura et al. был обнаружен в популяции пациентов с гипертрофической кардиомиопатией с поздним началом. Арг на Gln вариант был найден в позиции 795 ( Arg 795 Gln ). Эта мутация была локализована в области MHC-α, которая, как было показано, важна для связывания основной легкой цепи. Последующие исследования также обнаружили дополнительные мутации в MYH6, связанные как с гипертрофической кардиомиопатией, так и с дилатационной кардиомиопатией.
Мутации в MYH6 вызывают дефект межпредсердной перегородки. Одна лежащая в основе мутация представляет собой миссенс-замену в Ile 820 Asn, которая изменяет ассоциацию тяжелой цепи альфа-миозина с регуляторной легкой цепью. Было показано, что MYH6 является преобладающим геном саркомерного заболевания для дефектов межпредсердной перегородки второго типа. Дополнительные исследования выявили связь между мутациями MYH6 и широким спектром пороков сердца в дополнение к дефекту межпредсердной перегородки, включая одну несмысловую мутацию, одну мутацию сайта сплайсинга и семь несинонимичных кодирующих мутаций.
MYH6 также был идентифицирован как ген восприимчивости к синдрому слабости синусового узла. Миссенс-мутация Arg 721 Trp была идентифицирована как приводящая к 50% риску жизни носителей. Мутация с делецией 3 п.н. в рамке считывания в MYH6, в которой один остаток в MHC-α удален, усиливает связывание MHC-α с миозин-связывающим белком-C и нарушает нормальную функцию саркомера и скорость сердечной предсердия.
Кардиомиопатия от мутации R403Q
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - это сердечное заболевание, которое имеет некоторые характерные аномалии, включая гипертрофию перегородки, дезорганизацию сердечных миоцитов и увеличение фиброза в миокарде. Большинство семейных случаев HCM было связано с мутацией в тяжелых цепях бета-миозина, превращающей одну аминокислоту из аргинина в глутамин в 403-м положении. Более половины заболевших умирают к 40 годам из-за HCM из-за R403Q. Мутация R403Q нарушает работу тяжелой цепи бета-миозина и, следовательно, значительно снижает функциональность сердечной мышцы. В частности, пораженные мышечные клетки имеют более низкую скорость сокращения, сниженную скорость актин-активируемой АТФазы и повышенную жесткость.
В связи с тем, что причина мутации R403Q лежит в области, кодирующей глобулярную миозиновую головку, изменения в структуре миозиновой головки значительно ухудшают ее способность сильно взаимодействовать с актином и формировать стабильный поперечный мостик. Развитие ГКМП многогранно, но мутация R403Q является одним из наиболее влиятельных факторов риска. Из сотен патогенных мутаций, приводящих к HCM, мутации R403Q в генах тяжелой цепи миозина присутствуют более чем в половине из них. Поскольку ГКМП является таким изнурительным заболеванием, чрезвычайно важно изучить возможные терапевтические подходы для лечения некоторых причин ГКМП или, по крайней мере, для оказания паллиативной помощи людям, страдающим этим заболеванием.
Нокдаун Myh6 как терапия HCM
ГКМП - аутосомно-доминантное заболевание, и традиционные методы лечения неэффективны. Генная терапия в настоящее время изучается как возможный вариант лечения. Ген Myh6 является возможной мишенью для генной терапии. Инфицированные аденоассоциированными векторами, несущими siRNA, чтобы заглушить мутантный ген Mhy6, ингибировали экспрессию миозина R403Q, задерживая развитие HCM на 6 месяцев. Без дисфункционального белка миозина сердце функционировало более эффективно, и это предотвращало развитие гипертрофии миоцитов как компенсаторного механизма. У мышей с нокдауном не только отсутствовал ГКМ, но и значительно снизились фиброз и дезорганизация миоцитов. Предлагаемый механизм для этого - экспрессия более нормализованного отношения цепи α-миозина к белкам β-миозиновой цепи. Это обеспечивает правильную сборку миофибрилл и, следовательно, более организованные саркомеры. У всех мышей в исследовании развился ГКМП через 11 месяцев, и что генная терапия была только временно терапевтической.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Мацуока Р., Бейсель К.В., Фурутани М., Араи С., Такао А. (декабрь 1991 г.). «Сравнение полной последовательности гена тяжелой цепи сердечного альфа-миозина и аминокислот с другими миозинами на основе структурных и функциональных различий». Американский журнал медицинской генетики. 41 (4): 537–47. DOI : 10.1002 / ajmg.1320410435. PMID 1776652.
- Brand NJ, Dabhade N, Yacoub M, Barton PJ (сентябрь 1991 г.). «Определение структуры 5'-экзона гена тяжелой цепи сердечного альфа-миозина человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 179 (3): 1255–8. DOI : 10.1016 / 0006-291X (91) 91707-J. PMID 1930170.
- Соломон С.Д., Гейстерфер-Ловранс А.А., Фосберг Х.П., Хиллер Дж., Ярчо Дж. А., Мортон С.С., Макбрайд В.О., Митчелл А.Л., Бейл А.Э., Маккенна В.Дж. (сентябрь 1990 г.). «Локус семейной гипертрофической кардиомиопатии тесно связан с генами тяжелой цепи сердечного миозина, CRI-L436 и CRI-L329 на хромосоме 14 в q11-q12». Американский журнал генетики человека. 47 (3): 389–94. PMC 1683877. PMID 1975475.
- Эрлих PH, Мустафа З.А., Остберг Л (1991). «Нуклеотидная последовательность Fc и шарнирных областей шимпанзе». Молекулярная иммунология. 28 (4–5): 319–22. DOI : 10.1016 / 0161-5890 (91) 90143-8. PMID 2062315.
- Мацуока Р., Ёсида М.С., Канда Н., Кимура М., Озаса Х., Такао А. (февраль 1989 г.). «Ген тяжелой цепи сердечного миозина человека, картированный в области хромосомы 14q11.2 ---- q13». Американский журнал медицинской генетики. 32 (2): 279–84. DOI : 10.1002 / ajmg.1320320234. PMID 2494889.
- Ямаути-Такихара К., Соле М.Дж., Лью Дж., Инг Д., Лью С.К. (май 1989 г.). «Характеристика генов тяжелой цепи сердечного миозина человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (10): 3504–8. Bibcode : 1989PNAS... 86.3504Y. DOI : 10.1073 / pnas.86.10.3504. PMC 287166. PMID 2726733.
- Курабаяси М., Цучимочи Х., Комуро И., Такаку Ф., Язаки Ю. (август 1988 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика клонов комплементарной ДНК тяжелой цепи миозина сердечной альфа- и бета-формы человека. Регулирование экспрессии во время развития и перегрузки давлением в предсердии человека». Журнал клинических исследований. 82 (2): 524–31. DOI : 10.1172 / JCI113627. PMC 303543. PMID 2969919.
- Saez LJ, Gianola KM, McNally EM, Feghali R, Eddy R, Shows TB, Leinwand LA (июль 1987 г.). «Гены тяжелой цепи сердечного миозина человека и их связь в геноме». Исследования нуклеиновых кислот. 15 (13): 5443–59. DOI : 10.1093 / NAR / 15.13.5443. PMC 305971. PMID 3037493.
- Эпп Т.А., Диксон И.М., Ван Х.Й., Соле М.Дж., Лью С.К. (декабрь 1993 г.). «Структурная организация гена тяжелой цепи сердечного альфа-миозина человека (MYH6)». Геномика. 18 (3): 505–9. DOI : 10.1016 / S0888-7543 (11) 80006-6. PMID 8307559.
- Шуман Р.Л., Саксе С., Хёнер Б., Мотес Е., Кауфманн М., Трауб П. (январь 1993 г.). «Расщепление белков цитоскелета и саркомера человека и мыши протеазой вируса иммунодефицита человека типа 1. Актин, десмин, миозин и тропомиозин». Американский журнал патологии. 142 (1): 221–30. PMC 1886840. PMID 8424456.
- Накао К., Минобе В., Роден Р., Бристоу М.Р., Лейнванд Л.А. (ноябрь 1997 г.). «Экспрессия гена тяжелой цепи миозина при сердечной недостаточности человека». Журнал клинических исследований. 100 (9): 2362–70. DOI : 10.1172 / JCI119776. PMC 508434. PMID 9410916.
- Heidkamp MC, Russell B (июль 2001 г.). «Кальций не штамм регулирует локализацию мРНК тяжелой цепи альфа-миозина в ориентированных сердечных миоцитах». Клеточные и тканевые исследования. 305 (1): 121–7. DOI : 10.1007 / s004410100400. PMID 11512664. S2CID 3095588.
- Ниймура Х., Паттон К.К., МакКенна В.Дж., Султс Дж., Марон Б.Дж., Сейдман Дж.Г., Сейдман К.Э. (январь 2002 г.). «Мутации гена белка саркомера при гипертрофической кардиомиопатии у пожилых людей». Тираж. 105 (4): 446–51. DOI : 10,1161 / hc0402.102990. PMID 11815426.
- Гупта М., Суэблинвонг В., Раман Дж., Дживанандам В., Гупта М.П. (ноябрь 2003 г.). «Одноцепочечные ДНК-связывающие белки PURalpha и PURbeta связываются с богатым пурином негативным регуляторным элементом гена тяжелой цепи альфа-миозина и контролируют регуляцию транскрипции и трансляции экспрессии гена. Влияние на репрессию тяжелой цепи альфа-миозина во время сердечная недостаточность ». Журнал биологической химии. 278 (45): 44935–48. DOI : 10.1074 / jbc.M307696200. PMID 12933792.
- Нарольска Н.А., ван Лун Р.Б., Бунтье Н.М., Заремба Р., Пенас С.Е., Рассел Дж., Шпигеленберг С.Р., Хайбрегтс М.А., Виссер ФК, де Йонг Дж. В., ван дер Фельден Дж., Стиенен Дж. Дж. (Январь 2005 г.). «Сокращение миокарда в желудочках в 5 раз экономичнее, чем в тканях предсердий человека». Сердечно-сосудистые исследования. 65 (1): 221–9. DOI : 10.1016 / j.cardiores.2004.09.029. PMID 15621050.
- Ching YH, Ghosh TK, Cross SJ, Packham EA, Honeyman L, Loughna S, Robinson TE, Dearlove AM, Ribas G, Bonser AJ, Thomas NR, Scotter AJ, Caves LS, Tyrrell GP, Newbury-Ecob RA, Munnich A, Bonnet D, Brook JD (апрель 2005 г.). «Мутация в тяжелой цепи 6 миозина вызывает дефект межпредсердной перегородки». Генетика природы. 37 (4): 423–8. DOI : 10.1038 / ng1526. PMID 15735645.
- Карниэль Э, Тейлор М.Р., Синагра Дж., Ди Ленарда А., Ку Л., Файн ПР, Боучек М.М., Кавано Дж., Миочич С., Славов Д., Грау С.Л., Фейгер Дж., Чжу XZ, Дао Д., Фергюсон Д.А., Бристоу М.Р., Местрони L (июль 2005 г.). «Тяжелая цепь альфа-миозина: саркомерный ген, связанный с расширенными и гипертрофическими фенотипами кардиомиопатии». Тираж. 112 (1): 54–9. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.104.507699. PMID 15998695.
- Нарольска Н.А., Эйрас С., ван Лун Р.Б., Бунтье Н.М., Заремба Р., Шпигелен Берг С.Р., Стокер В., Хайбрегтс М.А., Виссер ФК, ван дер Фельден Дж., Стиенен Г.Дж. (2006). «Состав тяжелой цепи миозина и экономия сокращения в миокарде здорового и больного человека». Журнал исследований мышц и подвижности клеток. 26 (1): 39–48. DOI : 10.1007 / s10974-005-9005-х. PMID 16088376. S2CID 20462872.
внешние ссылки
