Войти
| NP_00370391 NP_00370200846. NP_001339704. |
|---|
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Плакоглобин, также известный как соединительный плакоглобин или гамма-катенин, представляет собой белок, который у людей кодируется геном JUP . Плакоглобин является членом семейства белков катенин и гомологичен β-катенину. Плакоглобин - это цитоплазматический компонент десмосом и слипшихся структур, расположенных внутри интеркалированных дисков сердечной мышцы, которые функционируют для закрепления саркомеров и соединения соседних клеток в сердечной мышце. Мутации в плакоглобине связаны с аритмогенной дисплазией правого желудочка.
Человеческий плакоглобин имеет молекулярную массу 81,7 кДа и длину 745 аминокислот. Ген JUP содержит 13 экзонов размером 17 т.п.н. на хромосоме 17q21. Плакоглобин является членом семейства катенинов, так как он содержит отдельный повторяющийся аминокислотный мотив, называемый повтором броненосца. Плакоглобин очень похож на β-катенин ; оба имеют 12 повторов броненосцев, а также N-концевой и C-концевой глобулярные домены неизвестной структуры. Плакоглобин был первоначально идентифицирован как компонент десмосом, где он может связываться с членом семейства кадгерина десмоглеином I. Плакоглобин также связывается с классическими кадгеринами, такими как E-кадгерин ; в этом контексте он назывался гамма- катенин. Плакоглобин образует отдельные комплексы с кадгеринами и кадгеринами десмосом.
Плакоглобин является основным цитоплазматическим компонентом как десмосом, так и адгезивные соединения и является единственным известным компонентом, общим для субмембранозных бляшек в обеих этих структурах, которые расположены на интеркалированном диске (ICD) кардиомиоцитов. Плакоглобин связывает кадгерины с актином цитоскелетом. Плакоглобин связывается с консервативными областями десмоглеина и десмоколлина на внутриклеточных сайтах связывания катенина для сборки десмосом.
Плакоглобин является необходим для нормального развития вставочных дисков и стабильности сердечной мышцы. Трансгенные мыши, гомозиготные по нулевой мутации гена JUP, умирают примерно на 12-й эмбриональный день из-за существенных дефектов в слипчивых соединениях и отсутствия функциональных десмосом в сердце. Дальнейшие исследования показали, что сердечные волокна, полученные от JUP-нулевых эмбриональных мышей, снизили пассивную податливость, хотя и было нормальным прикреплением саркомеров к стыкам спаек.
. Было получено 247>кардиальных -специфических мышей с нокаутом по плакоглобину. Трансгенные мыши демонстрировали фенотип, аналогичный пациентам с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка, с потерей кардиомиоцитов, фиброзом и сердечной дисфункцией, а также изменениями в десмосоме. содержание белка и ремоделирование щелевого соединения. Сердца также демонстрировали усиление передачи сигналов β-катенина. Дальнейшие исследования роли β-катенина и плакоглобина в сердце привели к двойному нокауту этих двух белков. У мышей наблюдались кардиомиопатия, фиброз, нарушения проводимости и внезапная сердечная смерть, предположительно из-за спонтанных летальных желудочковых аритмий. Мыши также показали уменьшение структур щелевых соединений на интеркалированных дисках.
внутриклеточная экспрессия плакоглобина, контролируемая передачей сигналов Wnt и зависимая от убиквитин- протеасомы деградация. Фосфорилирование N-конца серинов с помощью «комплекса разрушения», состоящего из киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) и каркасных белков аденоматозный полипоз coli (APC) и аксин нацелены на деградацию плакоглобина [31–33]. фосфорилированный мотив распознается β-TrCP, убиквитинлигазой, которая нацелена на зависимую от протеасомы деградацию 26S плакоглобина. Плакоглобин также O-гликозилирован вблизи своего N-концевого бокса разрушения.
Мутация гена JUP, кодирующего плакоглобин, была вовлечена как одна из причин кардиомиопатии, известной как аритмогенная дисплазия правого желудочка (АРВД) или аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка ; мутации в JUP специфически вызывают аутосомно-рецессивную форму, известную как болезнь Наксоса. Эта форма была впервые обнаружена в небольшом скоплении семей на греческом острове Наксос. Фенотип варианта болезни Наксоса ARVD уникален тем, что он затрагивает волосы и кожу, а также правый желудочек. У больных курчавые, шерстяные волосы ; есть также ладонная и подошвенная эритема при рождении, которая прогрессирует до кератоза, когда ладони и подошвы ног используются при ползании и ходьбе. Эти данные на 100% совпадают с развитием ARVD в раннем подростковом возрасте.
Стало ясно, что ARVD / ARVC представляет собой заболевание сердечной мышцы десмосомы ; достижения в молекулярной генетике пролили свет на это понятие.
Исследования, посвященные роли плакоглобина в патологии заболевания, показали, что подавление экспрессии десмоплакина с помощью siRNA привело к ядерная локализация плакоглобина, приводящая к снижению передачи сигналов Wnt через Tcf / Lef1 и последующему патогенезу ARVC. В частности, индуцировалась экспрессия адипогенного фактора, и сердечные клетки-предшественники в эпикарде дифференцировались в адипоциты.
Неинвазивный кардиологический скрининг выявил инверсию зубца Т, аномалии в правом желудочке движение стенки и частые желудочковые экстрасистолии как чувствительные и специфические маркеры мутации JUP. Дополнительные исследования показали, что иммуногистохимический анализ белков сердечной мышцы десмосом также является чувствительным и специфическим диагностическим текстом для ARVD / ARVC.
Аномальное распределение плакоглобина из-за мутаций в генах, кодирующих десмоглеин 1 и 3, также участвовали в Pemphigus vulgaris.
Плакоглобин взаимодействует с:
