Войти
N-кадгерин, также известный как кадгерин-2 (CDH2 ) или нейральный кадгерин (NCAD ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном CDH2 . CDH2 также был обозначен как CD325 (кластер дифференцировки 325). N-кадгерин представляет собой трансмембранный белок, экспрессирующийся во многих тканях и функционирующий в качестве опосредованного межклеточного слипания. В сердечной мышце N-кадгерин является неотъемлемым компонентом в слипчивых соединениях, расположенных в интеркалированных дисках, которые действуют для механического и электрического соединения соседних кардиомиоцитов. Хотя мутации в CDH2 до сих пор не были связаны с заболеванием человека, изменения в экспрессии и целостности белка N-кадгерина наблюдались при различных формах заболевания, включая человеческую дилатационную кардиомиопатию.
N-кадгерин - это белок с молекулярной массой 99,7 кДа и 906 аминокислот в длину. N-кадгерин, классический кадгерин из надсемейства кадгеринов, состоит из пяти внеклеточных кадгериновых повторов, трансмембранного участка и высококонсервативного цитоплазматического хвост. N-кадгерин, как и другие кадгерины, взаимодействуют с N-кадгерином на соседней клетке в антипараллельной конформации, таким образом создавая линейную липкую «молнию» между клетками.
N-кадгерин, первоначально названный в честь его роли в нервной ткани, играет роль в нейронах, а позже было обнаружено, что он также играет роль в сердечной мышце и в метастазировании рака . N-кадгерин представляет собой трансмембранный, гомофильный гликопротеин, принадлежащий к семейству кальций-зависимых молекул клеточной адгезии. Эти белки имеют внеклеточные домены, которые опосредуют гомофильные взаимодействия между соседними клетками, и С-концевой, цитоплазматический хвосты, которые опосредуют связывание с катенинами, которые, в свою очередь, взаимодействуют с актином цитоскелетом.
N-кадгерин играет роль в развитии как кальций-зависимая межклеточная адгезия гликопротеин, который функционирует во время гаструляции и необходим для установления лево-правой асимметрии.
N-кадгерин широко экспрессируется в эмбрионе после имплантации, показывая высокие уровни в мезодерме с устойчивой экспрессией в зрелом возрасте. Мутация N-кадгерина во время развития оказывает наиболее значительное влияние на адгезию клеток в примитивном сердце; происходят диссоциированные миоциты и аномальное развитие сердечной трубки. N-кадгерин играет роль в развитии сердца позвоночных при переходе эпителиальных клеток в трабекулярных и формировании компактного миокардиального клеточного слоя. Дополнительное исследование показало, что миоциты, экспрессирующие доминантно-отрицательный мутант N-кадгерина, показали значительные отклонения в распределении миоцитов и их миграцию к эндокарду, что привело к дефектам образования трабекул. в миокарде.
В сердечной мышце N-кадгерин обнаружен в структурах интеркалированного диска, которые обеспечивают концевые клетки –Клеточные соединения, которые способствуют механической и электрической связи между соседними кардиомиоцитами. Внутри интеркалированных дисков имеется три типа соединений: адгезивные соединения, десмосомы и щелевые соединения ; N-кадгерин является важным компонентом в слипчивых соединениях, который обеспечивает межклеточную адгезию и передачу силы через сарколемму. N-кадгерин в комплексе с катенинами был описан как главный регулятор функции интеркалированного диска. N-кадгерин появляется на межклеточных соединениях до образования щелевого соединения и является критическим для нормального миофибриллогенеза. Экспрессия мутантной формы N-кадгерина, несущей большую делецию во внеклеточном домене , ингибировала функцию эндогенного N-кадгерина во взрослых желудочковых кардиомиоцитах и соседних кардиомиоциты потеряли межклеточный контакт, а также щелевые соединения бляшки.
Мышиные модели, использующие трансгенез, подчеркнули функцию N-кадгерина в сердечной мышце. У мышей с измененной экспрессией N-кадгерина и / или E-кадгерина выявлен фенотип дилатационной кардиомиопатии, вероятно, из-за неисправности интеркалированных дисков. В соответствии с этим, мыши с удалением N-кадгерина во взрослых сердцах с помощью кардиоспецифичного трансгена Cre N-кадгерина, индуцируемого тамоксифеном, показали нарушение сборки интеркалированных дисков, дилатационная кардиомиопатия, нарушение сердечной функции, уменьшение длины саркомера, увеличение толщины Z-линии, уменьшение коннексина 43 и потеря мышечного напряжения. Мыши умерли в течение двух месяцев после экспрессии трансгена, в основном из-за спонтанной желудочковой тахикардии. Дальнейший анализ мышей с нокаутом N-кадгерина показал, что аритмии, вероятно, были вызваны ремоделированием ионного канала и аберрантной функцией канала Kv1.5. Эти животные показали увеличенную продолжительность потенциала действия, пониженную плотность внутреннего выпрямительного калиевого канала и пониженную экспрессию Kv1.5, KCNE2 и кортактин в сочетании с нарушенным актином цитоскелетом в сарколемме.
в нервных клетках, в некоторых центральных нервных клетках. система синапсов, пресинаптическая к постсинаптической адгезии опосредуется, по меньшей мере, частично N-кадгерином. N-кадгерины взаимодействуют с катенинами, чтобы играть важную роль в обучении и памяти (полный текст статьи см. В Комплекс кадгерин-катенин в обучении и памяти ).
N-кадгерин обычно обнаруживается в раковых клетках и обеспечивает механизм трансэндотелиальной миграции. Когда раковая клетка прикрепляется к эндотелиальным клеткам кровеносного сосуда, она активирует путь src-киназы, который фосфорилирует бета-катенины, прикрепленные как к N-кадгерину (этому белку), так и к Е-кадгерины. Это приводит к нарушению межклеточной связи между двумя соседними эндотелиальными клетками и позволяет раковым клеткам проскальзывать.
Мутации в CDH2 не были окончательно связаны с какими-либо заболеваниями человека. Одно исследование, изучающее генетические основы обсессивно-компульсивного расстройства и расстройства Туретта, показало, что, хотя варианты CDH2, вероятно, не вызывают заболевания как отдельные объекты, они могут создавать риск, если их рассматривать как часть панель родственных генов межклеточной адгезии. Для однозначного определения этого потребуются дальнейшие исследования на более крупных когортах.
При дилатационной кардиомиопатии у человека было показано, что экспрессия N-кадгерина была усилена и организована беспорядочно, что свидетельствует о дезорганизации белка N-кадгерина при болезни сердца может быть компонентом ремоделирования.
CDH2, как было показано, взаимодействует с:
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, которая находится в общественном достоянии.
.. 