Войти
Плакофилин-2 - это белок, который кодируется у человека геном PKP2 . Плакофилин 2 экспрессируется в коже и сердечной мышце, где он функционирует, связывая кадгерины с промежуточными филаментами в цитоскелете. В сердечной мышце плакофилин-2 обнаружен в десмосомных структурах, расположенных внутри интеркалированных дисков. Было показано, что мутации в PKP2 являются причиной аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка.
Были идентифицированы два варианта сплайсинга гена PKP2 . Первая имеет молекулярную массу 97,4 кДа (881 аминокислот ), а вторая - 92,7 кДа (837 аминокислот ). Процессированный псевдоген с высоким сходством с этим локусом был картирован в хромосоме 12p13.
Плакофилин-2 является членом семейства повторения броненосца и белка плакофилина . Белки плакофилина содержат девять центральных консервативных повторений броненосцев доменов, фланкированных N-концевым и C-концевым доменами. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные транскрипты, кодирующие изоформы белка .
Плакофилин 2 локализуется в десмосомах и ядрах клеток и связывает плакоглобин, десмоплакин и десмосомные кадгерины через N-концевой головной домен.
Плакофилин 2 выполняет функцию связывания кадгеринов с промежуточными филаментами в цитоскелете. В кардиомиоцитах плакофилин-2 обнаруживается в структурах десмосом внутри интеркалированных дисков, которые связывают смежные сарколеммальные мембраны вместе. десмосомный белок, десмоплакин, является основным компонентом бляшки, которая прикрепляет промежуточные волокна к сарколемме его C-концом и косвенно сарколемма кадгеринами его N-концом, чему способствуют плакоглобин и плакофилин-2. Плакофилин необходим для нормальной локализации и содержания десмоплакина в десмосом, что частично может быть связано с привлечением протеинкиназы C альфа в десмоплакин..
Удаление PKP2 у мышей серьезно нарушает нормальный морфогенез сердца. Мыши-мутанты являются эмбрионально летальными и демонстрируют дефицит в образовании адгезионных соединений в кардиомиоцитах, включая диссоциацию десмоплакина и образование цитоплазматических гранулярных агрегатов около 10,5 эмбрионального дня. -11. Дополнительные пороки развития включали уменьшение трабекуляции, диссарая цитоскелета и разрыв сердечной стенки. Дальнейшие исследования показали, что координация плакофилина-2 с E-кадгерином необходима для правильной локализации RhoA на ранней стадии актина перестройки цитоскелета с целью правильно соединить сборку адгезивных соединений с транслокацией предшественников десмосом во вновь образованные межклеточные соединения.
Плакофилин-2 с течением времени оказался более чем компоненты межклеточных переходов; скорее плакофилины появляются как универсальные каркасы для различных сигнальных путей, которые более глобально модулируют различные клеточные активности. Плакофилин-2 локализуется в ядрах, помимо десмосомных бляшек в цитоплазме. Исследования показали, что плаккофиллин-2 обнаружен в нуклеоплазме в комплексе в составе холофермента РНК-полимеразы III с самой крупной субъединицей РНК-полимеразы III, называемой.
Имеются данные, подтверждающие межмолекулярные перекрестные помехи между плакофилином-2 и белками участвует в механических соединениях в кардиомиоцитах, включая коннексин 43, основной компонент сердечных щелевых соединений ; потенциал-зависимый натриевый канал Na (V) 1,5 и его взаимодействующая субъединица, анкирин G ; и K (ATP). Снижение экспрессии плакофилина-2 через siRNA приводит к снижению и перераспределению коннексина 43 белка, а также к уменьшению связывания соседних кардиомиоциты. Исследования также показали, что GJA1 и плакофилин-2 являются компонентами одного и того же биомолекулярного комплекса. Плакофилин-2 также связывается с Na (V) 1,5, и нокдаун плакофилина-2 в кардиомиоцитах изменяет свойства тока натрия, а также скорость распространения потенциала действия.. Также было продемонстрировано, что плакофилин-2 связывается с важным компонентом комплекса Na (V) 1.5, анкирином G, и потеря анкирина G через Подавление миРНК приводит к неправильной локализации плакофилина-2 и коннексина 43 в сердечных клетках, что координируется со снижением электрического сцепления клеток и снижением силы адгезии. Эти исследования были дополнительно подтверждены исследованием на модели мышей, несущей PKP2- гетерозиготную нулевую мутацию, которая показала снижение амплитуды Na (V) 1,5, а также сдвиг в гейтировании и кинетика; фармакологическая стимуляция также вызывала желудочковые аритмии. Эти данные дополнительно подтверждают мнение о том, что десмосомы взаимодействуют с натриевыми каналами в сердце, и предполагают, что риск аритмий у пациентов с мутациями PKP2 может быть выявлен с помощью фармакологической проблемы. Доказательства также показали, что плакофилин-2 связывается с субъединицей канала K (ATP), Kir6.2, и что в кардиомиоцитах мышей с гаплонедостаточным PKP2 K (ATP) плотность тока канала была на ∼40% меньше, а региональная гетерогенность K (ATP) каналов была изменена, предполагая, что плакофилин-2 взаимодействует с K (ATP) и опосредует перекрестные помехи между межклеточными соединениями и возбудимостью мембран.
Мутации PKP2 связаны, вызывают и считаются частыми в аритмогенных заболеваниях. желудочковая кардиомиопатия, характеризующаяся замещением фибро-жировой ткани кардиомиоцитами, желудочковой тахикардией и внезапной сердечной смертью. Подсчитано, что 70% всех мутаций, связанных с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка, относятся к гену PKP2 . Эти мутации в целом, по-видимому, нарушают сборку и стабильность десмосом. Механистические исследования показали, что определенные мутации PKP2 приводят к нестабильности белка плакофилина-2 из-за усиленной опосредованной кальпаином деградации.
Специфические и чувствительные маркеры PKP2 и плакоглобина были выявлены носители мутации аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, включая инверсию зубца T, аномалии движения стенки правого желудочка и желудочковые экстрасистолии. Кроме того, иммуногистохимический анализ белков, содержащих кардиомиоцитов десмосомы, оказался высокочувствительным и специфическим диагностическим индикатором.
Клиническая и генетическая характеристика аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка в настоящее время интенсивно изучается, чтобы понять пенетрантность, связанную с мутациями PKP2, а также другими генами, кодирующими десмосомные белки, в развитии и исходе заболевания..
Мутации PKP2 также сосуществуют с натриевой каннелопатией у пациентов с синдромом Бругада.
Кроме того, плакофилин-2 был обнаружен в стыках спаек из проанализированных опухолей сердечных миксом и отсутствовали у пациентов с некардиальными миксомами, что позволяет предположить, что плакофилин-2 может служить ценным маркером в клинической диагностике сердечных миксом.
PKP2, как было показано, взаимодействует с:
.. 