Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Keratin 5, также известный как KRT5, K5или CK5, является белок, который кодируется у человека геном KRT5 . Он димеризуется с кератином 14 и образует промежуточные филаменты (IF), которые составляют цитоскелет базального эпителиальные клетки. Этот белок участвует в нескольких заболеваниях, включая простой буллезный эпидермолиз и рак груди и легких.
Кератин 5, как и другие члены кератина Семейство представляет собой белок промежуточного филамента. Эти полипептиды характеризуются центральным стержневым доменом из 310 остатков, который состоит из четырех сегментов альфа-спирали (спирали 1A, 1B, 2A и 2B), соединенных тремя короткими линкерными областями (L1, L1-2 и L2.). Концы центрального стержневого домена, которые называются мотивом инициации спирали (HIM) и мотивом терминации спирали (HTM), являются высококонсервативными. Они особенно важны для стабилизации спирали, образования гетеродимеров и образования филаментов. По обе стороны от центрального стержня расположены вариабельные, не спиралевидные области головки и хвоста, которые выступают из поверхности IF и обеспечивают специфичность к различным полипептидам IF.
Центральные стержни IF содержат гептадные повторы (повторяющиеся структуры семи остатков) гидрофобных остатков, которые позволяют двум различным IF-белкам переплетаться в образование спиральной спирали посредством гидрофобных взаимодействий. Эти гетеродимеры образуются между определенными парами кератина типа I (кислотный) и типа II (основной). K5, кератин типа II, сочетается с кератином типа I K14. Димеры в форме спиральной спирали подвергаются ступенчатой сборке и объединяются антипараллельным способом, образуя сквозные взаимодействия с другими спиральными спиралями с образованием больших 10-нм промежуточных волокон.
Кератин 5 (и K14) экспрессируется главным образом в базальных кератиноцитах в эпидермисе, особенно в выстилке многослойного эпителия кожа и пищеварительный тракт. Кератиновые промежуточные филаменты составляют цитоскелетный каркас внутри эпителиальных клеток, который вносит вклад в архитектуру клетки и обеспечивает клеткам способность противостоять механическим и немеханическим нагрузкам . Кератиновые пары K5 / K14 способны подвергаться обширному связыванию из-за того, что неспиральный хвост K15 действует как слабый сшивающий агент на поверхности промежуточных волокон. Такое связывание увеличивает эластичность и, следовательно, механическую упругость промежуточных филаментов.
Промежуточные филаменты K5 / K14 прикреплены к десмосомам базальных клеток через десмоплакин и плакофилин-1, соединяющие клетки с их соседями. На гемидесмосоме плектин и BPAG1 связываются с трансмембранными белками α6β4 интегрином, типом молекулы клеточной адгезии, и BP180 / коллагеном XVII, связывающие филаменты K5 / K14 в базальных клетках с базальной пластинкой.
Простой буллезный эпидермолиз (EBS) является наследственным заболеванием, связанным с образованием пузырей на коже. с мутациями в K5 или K14. Мутации, вызывающие EBS, - это в первую очередь миссенс-мутации, но небольшое количество случаев возникает из-за вставок или делеций. Их механизм действия - доминантная негативная интерференция, когда мутированные белки кератина нарушают структуру и целостность цитоскелета. Эта дезорганизация цитоскелета также приводит к потере прикрепления к гемидесмосомам и десмосомам, в результате чего базальные клетки теряют связь с базальной пластинкой и друг с другом.
Наблюдалось, что тяжесть EBS зависит от положения мутации внутри белка, а также типа кератина (K5 или K14), который содержит мутацию. Мутации, которые происходят в любом из двух «горячих» участков из 10-15 остатков, расположенных на обоих концах домена центрального стержня (HIM и HTM), как правило, совпадают с более тяжелыми формами EBS, тогда как мутации в других точках обычно приводят к более легким симптомам.. Поскольку области «горячих точек» содержат последовательности инициации и терминации альфа-спирального стержня, мутации в этих точках обычно имеют больший эффект на стабилизацию спирали и образование гетеродимеров. Кроме того, мутации в K5, как правило, приводят к более серьезным симптомам, чем мутации в K14, возможно, из-за большего стерического вмешательства.
Кератин 5 служит биомаркером для нескольких различные виды рака, включая рак груди и легких. Его часто тестируют в сочетании с кератином 6 с использованием антител CK5 / 6, которые нацелены на обе формы кератина.
Базальный рак молочной железы, как правило, имеет худшие результаты чем другие виды рака груди из-за отсутствия целенаправленной терапии. Эти виды рака молочной железы не экспрессируют рецептор-2 эпидермального фактора роста человека или рецепторы для эстрогена или прогестерона, что делает их невосприимчивыми к Трастузумаб / Герцептин и гормональная терапия, которые очень эффективны против других типов рака груди. В связи с тем, что экспрессия K5 наблюдается только в базальных клетках, она служит важным биомаркером для скрининга пациентов с базальным раком груди, чтобы убедиться, что они не получают неэффективного лечения.
Исследования рака легких также показали, что плоскоклеточная карцинома вызывает опухоли с повышенным уровнем K5 и что они с большей вероятностью возникают из стволовых клеток, экспрессирующих K5, чем из этих клеток без выражения K5. K5 также служит маркером мезотелиомы и может использоваться для отличия мезотелиомы от легочной аденокарциномы. Точно так же его можно использовать для различения папилломы, которая положительна для K5, от папиллярной карциномы, которая отрицательна на K5. Он также может служить маркером базальноклеточной карциномы, переходно-клеточной карциномы, опухолей слюнных желез и тимомы.
Экспрессия K5 связана с промежуточным звеном фенотип клеток, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Этот процесс играет большую роль в прогрессировании опухоли и метастазировании, поскольку он помогает опухолевым клеткам перемещаться по телу и колонизировать отдаленные участки. Таким образом, K5 может быть полезен при идентификации метастазов базальных клеток.
