Войти
| Гранулин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 структура раствора хорошо сложенного пептида de на основе 31-остатка аминоконцевого субдомена гранулина человека a | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Гранулин | ||||||||
| Pfam | PF00396 | ||||||||
| InterPro | IPR000118 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00634 | ||||||||
| SCOPe | 1pcn / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Гранулин представляет собой белок, который у человека кодируется геном GRN .Каждый белок гранулина отщепляется от предшественник програнулин, белок длиной 593 аминокислоты и 68,5 кДа. Хотя функция програнулина и гранулина еще не определена, обе формы белка участвуют в развитии, воспалении, пролиферации клеток и белковый гомеостаз. Открытие в 2006 году мутации GRN в популяции пациентов с лобно-височной деменцией стимулировало множество исследований по раскрытию функции и участия програнулина в организме в заболевании. В то время как количество исследований роли програнулина в организме растет, исследования конкретных остатков гранулина все еще ограничены.
Програнулин является белком-предшественником гранулина. Расщепление програнулина дает множество активных пептидов гранулина 6 кДа. Эти более мелкие продукты расщепления называются гранулином A, гранулином B, гранулином C и т. Д. Эпителины 1 и 2 являются синонимами гранулинов A и B соответственно. Расщепление програнулина на гранулин происходит либо во внеклеточном матриксе, либо в лизосоме. Эластаза, протеиназа 3 и матриксная металлопротеиназа представляют собой протеазы, способные расщеплять програнулин на отдельные пептиды гранулина. Програнулин и гранулин можно дополнительно дифференцировать по их предполагаемым противоположным ролям в клетке. В то время как програнулин связан с противодействием воспалению, расщепленные пептиды гранулина участвуют в про воспалительном поведении. А С. elegans исследование показало, что пептиды гранулина также могут участвовать в токсической активности.
Програнулин экспрессируется в самых разных типах клеток как на периферии, так и в центральной части нервная система. Экспрессия програнулина низкая на раннем этапе развития, но увеличивается по мере созревания клеток. Типы клеток, экспрессирующие програнулин, включают нейроны, микроглии, астроциты и эндотелиальные клетки. Было обнаружено, что програнулин высоко экспрессируется в микроглии и активируется во время повреждения. Внутри мозга мРНК програнулина высоко экспрессируется в пирамидном, гиппокампе и Клетки Пуркинье клетки.
Каждый отдельный пептид домена гранулина имеет длину 60 аминокислот. Пептиды гранулина содержат цистеин и способны образовывать 6 дисульфидных связей на остаток. Дисульфидные связи образуют центральное стержнеобразное ядро, которое перемещает каждый отдельный пептид гранулина в сложенную конфигурацию β-листов. Структура белка гранулина аналогична структуре белков из семейств белков, которые состоят из гормонов, факторов роста, модуляторов ионных каналов и фермента. ингибиторы. Из-за структурного сходства програнулина с этими белками было проведено много исследований для выяснения потенциальной роли програнулина как фактора роста. Когда програнулин секретируется во внеклеточный матрикс, он часто гликозилируется на 4 подтвержденных и 1 предполагаемом сайте N-связанного гликозилирования. Предполагается, что n-конец програнулина участвует в секреции програнулина через секреторные везикулы. В частности, програнулин может участвовать в регуляции экскреции экзосом. Предполагается, что С-конец програнулина является первичным партнером по связыванию SORT1, рецептора внеклеточного програнулина. Структурные различия между каждым отдельным пептидом гранулина еще предстоит охарактеризовать.
В внеклеточном матриксе програнулин связывается с рецепторами нескольких типов клеток, что приводит либо к активации пути передачи сигнала, либо к поглощению в камеру. Несколько исследований показали участие програнулина в связывании SORT1 и последующем перемещении связанного програнулина в лизосому. Одно недавнее исследование показало, что програнулин может фактически опосредовать доставку просапозина в лизосомы через SORT1. Однако отсутствие SORT1 не препятствует экзогенному програнулину стимулировать рост нейритов или повышать выживаемость клеток с нокаутом GRN, что позволяет предположить, что другие рецепторы участвуют в опосредовании внеклеточной функции програнулина. Например, SORT1 - / - нейрональные клетки все еще способны связывать програнулин. Другие исследования предложили фактор некроза опухоли и рецептор А2 EPH в качестве потенциальных посредников програнулина. После связывания с рецептором програнулин может индуцировать и модулировать сигнальные пути, такие как MAPK / ERK, PI3K / Akt и FAK. Онтология генов обогащающий анализ показывает связь между програнулином и передачей сигналов рецептора notch. Также было показано, что гранулин взаимодействует с циклином T1 и TRIB3.
Хотя экспрессия програнулина увеличивается по мере созревания клеток, они по-прежнему участвуют в развитии нескольких типов клеток. Предполагается, что програнулин является нейротрофическим фактором, участвующим в кортикогенезе. Линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (IPSC), несущие мутацию GRN, демонстрируют снижение способности кортикальных нейронов к дифференцировке. Недавнее исследование на мышах предполагает, что програнулин может участвовать в регулировании раннего развития ткани мозжечка путем отбора отдельных лазящих волокон, когда они пересекаются и образуют синапсы с клетки Пуркинье. Кроме того, в нескольких исследованиях програнулин участвует в сокращении синапсов, микроглиальном процессе, который происходит во время развития нейронной сети. Цитокины, нейрональный маркер элиминации синапсов, активируются в нейроны с мутацией GRN. Повышенное мечение цитокинов приводит к увеличению плотности и активности микроглии вокруг синапсов. Програнулин также может участвовать в половой детерминации во время эмбрионального развития.
Уровни програнулина повышаются при воспалении ткани. После ранения кератиноциты, макрофаги и нейтрофилы увеличивают продукцию програнулина. Нейтрофилы способны секретировать эластазу во внеклеточный матрикс, который способен расщеплять програнулин на пептиды гранулина, что дополнительно способствует воспалению. SLPI, ингибиторы эластазы, также высвобождаются нейтрофилами и макрофагами для модуляции расщепления програнулина. Добавление гранулина B в культивируемые эпителиальные клетки заставляет клетки секретировать IL-8, химическое вещество, которое привлекает моноциты и нейтрофилы, что также предполагает участие пептидов гранулина в развитии воспаления. Добавление экзогенного SLPI и програнулина способно облегчить усиленный воспалительный ответ у мышей, которые неспособны ингибировать расщепление програнулина.
Програнулин высоко экспрессируется в клетках, которые обладают высокой пролиферацией по природе. В нескольких исследованиях указывается на участие програнулина в туморогенезе и росте нейронов. Програнулин способствует митогенезу в эпителиальных культурах. Когда две эпителиальные линии культивировали в среде с рекомбинантным PGRN, пролиферация стимулировалась. Нокаут обоих гомологов програнулина в модели рыбок данио снижает аксональный разрастание. В первичных корковых и двигательных нейронах програнулин регулирует рост и выживание нейронов. Было показано, что в первичных двигательных нейронах програнулин увеличивает рост нейритов за счет регулирования киназы-3 бета гликогенсинтазы. Програнулин может функционировать как аутокринный фактор роста при туморогенезе.
Открытие мутации GRN, ведущей к нарушению лизосомального накопления, привело ко многим исследования, в которых изучалась роль програнулина в регуляции гомеостаза белков через лизосомный путь. Исследование интерференции транскрипционной генной сети предполагает, что програнулин принимает активное участие в лизосомной функции и организации. Визуальные исследования показали совместную локализацию програнулина и лизосомального маркера LAMP-1. Экспрессия програнулина регулируется TFEB, фактором транскрипции, который опосредует белки, участвующие в лизосомном биосинтезе. Програнулин может участвовать в регуляции активности протеазы. Протеазы, которые могут регулироваться програнулином, включают просапозин, который расщепляется на пептиды сапозина в лизосоме, и катепсин D, первичная протеаза, участвующая в расщеплении белковых агрегатов. Мутация GRN имеет сходную невропатологию и клинический фенотип с мутациями CHMP2B и VCP, генами, которые участвуют в транспортировке и расщеплении белков, участвующих в лизосомной функции.
Гетерозиготная мутация гена GRN, приводящая к недостаточности гаплонедостаточности програнулина, вызывает лобно-височную деменцию. Эти мутации включают сдвиг рамки считывания, сайт сплайсинга, бессмысленный сигнальный пептид, нарушения последовательности Козака и миссенс-мутации, которые приводит либо к нонсенс-опосредованному распаду, либо к выработке нефункционального белка. Пациенты с GRN-вызванной FTD (GRN-FTD) демонстрируют асимметричную атрофию головного мозга, хотя возраст начала, прогрессирование заболевания и клинические симптомы различаются, что позволяет предположить, что в проявлении заболевания могут быть задействованы другие генетические факторы или факторы окружающей среды. Патологические индикаторы включают отложения в цитозоле убиквитина, обогащенные гиперфосфорилированным ДНК-связывающим белком TAR (TDP-43), белковые агрегаты, связанные с аутофагией, убиквитин-связывающий белок p62, лентиформные внутриядерные включения, дистрофические нейриты и воспаление. У пациентов с гетерозиготной мутацией наблюдается снижение уровней програнулина сыворотки на 70-80% по сравнению с контрольной группой. Перепрограммированные стволовые клетки восстанавливают уровни мРНК GRN до 50%, что также свидетельствует о том, что некоторые другие генетические факторы или факторы окружающей среды участвуют в регуляции экспрессии болезни FTD. У мышей наблюдается пониженный аутофагический поток и зависимый от аутофагии клиренс. фибробласты, полученные из FTLD-GRN человека, демонстрируют снижение активности лизосомальной протеазы, а лимфобласты содержат материал для хранения нейронов, подобный цероидному липофусцинозу. FTLD-GRN IPSC кортикальный нейроны имеют увеличенные пузырьки, накопление липофусцина и дефицит катепсина D.
гомозиготный мутация гена GRN вызывает нейрональный цероид липофусциноз (NCL), характеризующийся накоплением аутофлуоресцентного липофусцина, увеличенными вакуолями, повреждением лизосом активность, дегенерация сетчатки и мозга, преувеличенные воспалительные реакции, микроглиоз, астроглиоз и поведенческая дисфункция, такая как ОКР и поведение, подобное растормаживанию. У пожилых мышей с двойными мутантами GRN обнаруживаются отложения липофусцина и увеличиваются лизосомы, в то время как в одной группе обнаружен фосфорилированный TDP-43.
Програнулин также может быть участвует в развитии рака, атеросклерозе и метаболическом заболевании. Програнулин может способствовать экспрессии циклина D1 в линиях рака груди и фосфорилированию белков посредством внеклеточных регулируемых сигнальных путей киназы. Програнулин высоко экспрессируется в яичниках, карциномах надпочечников и иммортализованных эпителиальных клетках. Существует корреляция между концентрацией програнулина и тяжестью рака. Высвобождение гранулина макрофагами связано с фиброзным метастазированием в печень при раке поджелудочной железы. Печеночная двуустка человека (Opisthorchis viverrini) способствует развитию рака желчных протоков (печени), секретируя гранулиноподобный гормон роста. Програнулин также может участвовать в развитии атеросклероза. В то время как програнулин может быть антиатерогенным, гранулин может быть проатерогенным. Повышенные сывороточные и плазменные уровни програнулина у пациентов с диабетом 2 типа и висцеральным ожирением, что указывает на участие програнулина в метаболических заболеваниях.
.. 
.. 