Войти
| NP_001003898. NP_001003899. NP_001008545. NP_001008546. NP_001292354. |
|---|
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
ДНК-связывающий белок TAR 43 (TDP-43, связывание ДНК трансактивного ответа белок 43 кДа ), представляет собой белок, который у человека кодируется геном TARDBP .
TDP-43 состоит из 414 аминокислотных остатков в длину. Он состоит из 4 доменов : N-концевой домен, охватывающий остатки 1-76 (NTD) с четко определенной складкой, который, как было показано, образует димер или олигомер ; 2 высококонсервативных мотива распознавания свернутой РНК, охватывающих остатки 106-176 (RRM1) и 191-259 (RRM2), соответственно, необходимые для связывания целевой РНК и ДНК ; неструктурированный C-концевой домен, включающий остатки 274-414 (CTD), который содержит богатую глицином область, участвует во взаимодействиях белок-белок и несет в себе большую часть мутаций, связанных с семейным боковым амиотрофическим склерозом.
. Весь белок, лишенный крупных солюбилизирующих меток, недавно был очищен. Полноразмерный белок представляет собой димер. Димер образуется из-за самовзаимодействия между двумя доменами NTD, где димеризация может распространяться с образованием олигомеров более высокого порядка.
Белковая последовательность также имеет сигнал ядерной локализации ( NLS, остатки 82–98), сигнал ядерного экспорта (остатки NES 239–250) и 3 предполагаемых сайта расщепления каспазой-3 (остатки 13, 89, 219).
TDP-43 представляет собой транскрипционный репрессор, который связывается с интегрированной в хромосомы ДНК TAR и репрессирует транскрипцию ВИЧ-1. Кроме того, этот белок регулирует альтернативный сплайсинг гена CFTR. В частности, TDP-43 представляет собой фактор сплайсинга, связывающийся с соединением интрон8 / экзон9 гена CFTR и с областью интрон2 / экзон3 гена апоА-II. Подобный псевдоген присутствует на хромосоме 20.
TDP-43, как было показано, связывает как ДНК, так и РНК и выполняет множество функций в репрессии транскрипции, сплайсинге пре-мРНК и регуляции трансляции. Недавняя работа охарактеризовала сайты связывания по всему транскриптому, показав, что тысячи РНК связаны с TDP-43 в нейронах.
TDP-43 первоначально был идентифицирован как репрессор транскрипции, который связывается с интегрированным в хромосомы транс- элемент ответа на активацию (TAR) ДНК и подавляет транскрипцию ВИЧ-1. Также сообщалось, что он регулирует альтернативный сплайсинг гена CFTR и гена apoA-II.
В моторных нейронах спинного мозга TDP-43 также был показан у людей. быть мРНК-связывающим белком с низким молекулярным весом нейрофиламента (hNFL). Также было показано, что он присутствует в дендритах нейронов гиппокампа, что позволяет предположить его возможную роль в регулировании стабильности, транспорта и локальной трансляции мРНК в нейронах.
Недавно было продемонстрировано, что ионы цинка способны вызывать агрегацию эндогенных ТДП-43 в камерах. Более того, цинк может связываться с РНК-связывающим доменом TDP-43 и индуцировать образование амилоидоподобных агрегатов in vitro.
Белок TDP-43 является ключевым элементом ферментативный путь негомологичного соединения концов (NHEJ), который восстанавливает ДНК двухцепочечные разрывы (DSB) в плюрипотентных стволовых клетках, полученных мотонейроны. TDP-43 быстро рекрутируется в DSB, где он действует как каркас для дальнейшего рекрутирования белкового комплекса XRCC4 - ДНК-лигаза, который затем действует, закрывая разрывы ДНК. В двигательных нейронах, полученных из нервных стволовых клеток человека с истощенным TDP-43, а также в образцах спинного мозга пациентов со спорадическим БАС наблюдается значительное накопление DSB и пониженные уровни NHEJ.
Гипер фосфорилированная, убиквитинированная и расщепленная форма TDP-43, известная как патологический TDP43, является основным патологическим белком в убиквитине -положительный, тау- и альфа-синуклеин -отрицательный лобно-височная деменция (FTLD-TDP, ранее называвшаяся FTLD-U) и боковой амиотрофический склероз (БАС). Повышенные уровни белка TDP-43 также были обнаружены у лиц с диагнозом хроническая травматическая энцефалопатия, а также были связаны с БАС, что привело к заключению, что спортсмены, перенесшие множественные сотрясения мозга и другие типы травм головы подвержены повышенному риску как энцефалопатии, так и болезни двигательных нейронов (БАС). Аномалии TDP-43 также встречаются у важной подгруппы пациентов с болезнью Альцгеймера, что коррелирует с индексами клинических и невропатологических особенностей. Неправильно свернутый TDP-43 обнаруживается в головном мозге пожилых людей старше 85 лет с возрастной энцефалопатией TDP-43 с преобладанием лимбической системы (ПОЗДНЕЕ), формой деменции.
ВИЧ -1, возбудитель синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), содержит РНК геном, который продуцирует хромосомно интегрированный ДНК во время репликативного цикла. Активация экспрессии гена ВИЧ-1 трансактиватором «Tat» зависит от регуляторного элемента РНК (TAR), расположенного «ниже по течению» (т.е. подлежащего транскрипции в более поздний момент времени) сайта инициации транскрипции.
Мутации в гене TARDBP связаны с нейродегенеративными расстройствами, включая лобно-височную долевую дегенерацию и боковой амиотрофический склероз (ALS). В частности, мутанты TDP-43 M337V и Q331K изучаются на предмет их роли в БАС. Цитоплазматическая патология TDP-43 является доминирующим гистопатологическим признаком мультисистемной протеинопатии. N-концевой домен, который вносит важный вклад в агрегацию С-концевой области, имеет новую структуру с двумя отрицательно заряженными петлями. Недавнее исследование продемонстрировало, что клеточный стресс может вызвать аномальную цитоплазматическую неправильную локализацию TDP-43 в моторных нейронах спинного мозга in vivo, что дает представление о том, как патология TDP-43 может развиваться у спорадических пациентов с БАС.
 | Викискладе есть материалы, связанные с ДНК-связывающим белком TAR 43, TDP-43. |
.
