Войти
Фактор транскрипции EB - это белок, который у человека кодируется геном TFEB .
TFEB представляет собой главный ген лизосомного биогенеза. Он кодирует фактор транскрипции, который координирует экспрессию лизосомальных гидролаз, мембранных белков и генов, участвующих в аутофагии. При истощении питательных веществ и в аберрантных лизосомных условиях хранения, таких как лизосомные болезни накопления, TFEB перемещается из цитоплазмы в ядро, что приводит к активации его генов-мишеней. Сверхэкспрессия TFEB в культивируемых клетках индуцирует лизосомный биогенез, экзоцитоз и аутофагию.
При бактериальной инфекции никотиновая кислота адениндинуклеотидфосфат (NAADP) индукция оттока лизосомального Ca и активация TFEB приводит к усиленной экспрессии воспалительных цитокинов. Опосредованная вирусами сверхэкспрессия TFEB на клеточных и мышиных моделях лизосомных нарушений накопления и при распространенных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера, приводила к внутриклеточному клиренсу накопления молекул и спасения фенотипов болезней. TFEB активируется PGC1-alpha и способствует снижению агрегации htt и нейротоксичности на мышиной модели болезни Хантингтона. Сверхэкспрессия TFEB была обнаружена у пациентов с почечно-клеточной карциномой и раком поджелудочной железы, и было показано, что она способствует онкогенезу за счет индукции различных онкогенных сигналов.
Ядерная локализация и активность TFEB ингибируются фосфорилированием серина с помощью mTORC1 и киназа 2, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK2 ). Фосфорилирование TFEB mTORC1 происходит на лизосомной поверхности, причем оба этих фактора локализуются там за счет взаимодействия с ГТФазами Rag. Затем фосфорилированный TFEB удерживается в цитозоле за счет взаимодействия с 14-3-3 белками. Эти киназы настроены на уровни внеклеточных питательных веществ, предполагая координацию в регуляции аутофагии и лизосомного биогенеза и партнерство двух отдельных клеточных органелл. Истощение питательных веществ вызывает дефосфорилирование TFEB и последующую ядерную транслокацию через фосфатазу кальциневрин. Ядерный экспорт TFEB опосредуется CRM1 и зависит от фосфорилирования. TFEB также является мишенью для протеинкиназы AKT / PKB. AKT / PKB фосфорилирует TFEB по серину 467 и ингибирует ядерную транслокацию TFEB. Фармакологическое ингибирование AKT / PKB активирует TFEB, способствует биогенезу лизосом и аутофагии, а также улучшает невропатологию на мышах с ювенильной болезнью Баттена и синдромом Санфилиппо тип B. TFEB активируется в Trex1 -дефицитных клетках посредством ингибирования активности mTORC1, что приводит к увеличению лизосомного компартмента.
.
.. 