Войти
Примером эпистаза является взаимодействие между цветом волос и облысение. Ген полного облысения будет эпистатическим гену светлых волос или рыжих волос. Гены окраски волос гипостатичны по отношению к гену облысения. Фенотип облысения заменяет гены цвета волос, и поэтому эффекты не являются суммирующими. 
Пример эпистаза в генетике окраски шерсти: если пигменты не могут быть произведены, другие гены окраски шерсти не влияют на фенотип, независимо от того, они являются доминирующими или если особь гомозиготна. Здесь генотип «cc» для отсутствия пигментации является эпистатическим по сравнению с другими генами. Эпистаз - это явление в генетике, в котором эффект гена мутация зависит от наличия или отсутствия мутаций в одном или нескольких других генах, соответственно называемых генами-модификаторами . Другими словами, эффект мутации зависит от генетического фона, в котором она проявляется. Следовательно, эпистатические мутации сами по себе имеют разные эффекты, чем когда они происходят вместе. Первоначально термин эпистаз специально означал, что действие варианта гена маскируется действием другого гена.
Концепция эпистаза возникла в генетике в 1907 году, но теперь используется в биохимии, вычислительная биология и эволюционная биология. Он возникает из-за взаимодействий либо между генами (например, необходимы мутации в регуляторах экспрессии гена ), либо внутри них (необходимы множественные мутации, прежде чем ген утратит функцию), что приводит к нелинейным эффектам. Эпистаз оказывает большое влияние на форму эволюционных ландшафтов, что приводит к глубоким последствиям для эволюции и эволюционируемости фенотипических признаков..
Понимание эпистаза значительно изменилось за историю генетики, как и использование этого термина. Этот термин впервые был использован Уильямом Бейтсоном и его сотрудниками Флоренс Дарем и Мюриэль Велдейл Онслоу. В ранних моделях естественного отбора, разработанных в начале 20 века, считалось, что каждый ген вносит свой собственный характерный вклад в приспособленность на среднем фоне других генов. На некоторых вводных курсах все еще преподается популяционная генетика таким образом. Из-за того, как развивалась наука популяционная генетика, эволюционные генетики склонны рассматривать эпистаз как исключение. Однако в целом экспрессия одного аллеля сложным образом зависит от многих других аллелей.
В классической генетике, если гены A и B мутированы, и каждая мутация сама по себе дает уникальный фенотип, но две мутации вместе показывают тот же фенотип, что и мутация гена A, тогда ген А эпистатический, а ген В гипостатический. Например, ген полного облысения эпистатичен гену каштановых волос. В этом смысле эпистаз можно противопоставить генетическому доминированию, которое представляет собой взаимодействие между аллелями одного и того же гена локуса. По мере развития генетических исследований и появления молекулярной биологии эпистаз начал изучаться в отношении локусов количественных признаков (QTL) и полигенного наследования.
Эффекты генов в настоящее время обычно поддаются количественной оценке, анализируя величину фенотипа (например, рост, пигментация или скорость роста ) или биохимически анализ активности белка (например, связывание или катализ ). Все более сложные вычислительные и модели эволюционной биологии направлены на описание эффектов эпистаза в масштабе генома и его последствий для эволюции. Поскольку идентификация эпистатических пар представляет собой сложную задачу как в вычислительном, так и в статистическом отношении, в некоторых исследованиях делается попытка отдать приоритет эпистатическим парам.
Количественные значения признаков после двух мутаций по отдельности (Ab и aB) или в комбинации (AB). Полоски в сером прямоугольнике указывают на совокупное значение признака при различных обстоятельствах эпистаза. Верхняя панель показывает эпистаз между полезными мутациями (синий). Нижняя панель указывает эпистаз между вредными мутациями (красный). 
Поскольку в среднем мутации вредны, случайные мутации организма вызывают снижение приспособленности. Если все мутации аддитивны, приспособленность будет падать пропорционально количеству мутации (черная линия). Когда вредные мутации проявляют отрицательный (синергический) эпистаз, они более вредны в комбинации, чем по отдельности, и поэтому приспособленность падает с увеличением количества мутаций (верхняя красная линия). Когда мутации демонстрируют положительный (антагонистический) эпистаз, эффекты мутаций в комбинации менее серьезны, чем по отдельности, и поэтому приспособленность падает с уменьшающейся скоростью (нижняя синяя линия). Терминология эпистаза может варьироваться в зависимости от области науки. Генетики часто ссылаются на аллели дикого типа и мутантные , где мутация неявно вредна и может говорить о генетическом улучшении, синтетической летальности и генетические супрессоры. И наоборот, биохимик может чаще сосредотачиваться на полезных мутациях и, таким образом, явно указывать эффект мутации и использовать такие термины, как эпистаз реципрокного знака и компенсаторная мутация. Кроме того, существуют различия при рассмотрении эпистаза в пределах одного гена (биохимия) и эпистаза в пределах гаплоидного или диплоидного генома (генетика). В общем, эпистаз используется для обозначения отхода от «независимости» эффектов различных генетических локусов. Путаница часто возникает из-за различного толкования понятия «независимость» в разных областях биологии. Приведенные ниже классификации пытаются охватить различные термины и то, как они соотносятся друг с другом.
Две мутации считаются чисто аддитивными, если эффект двойной мутации является суммой эффектов одиночных мутаций. Это происходит, когда гены не взаимодействуют друг с другом, например, действуя посредством различных метаболических путей. Простые аддитивные признаки изучались на ранних этапах истории генетики, однако они относительно редки, и большинство генов демонстрируют хотя бы некоторый уровень эпистатического взаимодействия.
Если двойная мутация имеет более подходящий фенотип, чем ожидалось из-за эффектов двух одиночных мутаций, это называется положительным эпистазом . Положительный эпистаз между полезными мутациями вызывает большее улучшение функции, чем ожидалось. Положительный эпистаз между вредными мутациями защищает от негативных эффектов, вызывая менее серьезное падение приспособляемости.
И наоборот, когда две мутации вместе приводят к менее подходящему фенотипу, чем ожидалось от их эффектов, когда они одни, это называется отрицательный эпистаз . Отрицательный эпистаз между полезными мутациями вызывает меньшее, чем ожидалось, улучшение приспособленности, тогда как отрицательный эпистаз между вредными мутациями вызывает более чем аддитивное падение приспособленности.
Независимо, когда влияние на приспособленность двух мутаций более радикально, чем ожидалось от их эффекты в одиночку, это упоминается как синергетический эпистаз . Противоположная ситуация, когда различие пригодности двойного мутанта от дикого типа меньше, чем ожидалось из-за эффектов двух одиночных мутаций, это называется антагонистическим эпистазом . Следовательно, для вредных мутаций отрицательный эпистаз также является синергическим, а положительный эпистаз - антагонистическим; и наоборот, для полезных мутаций положительный эпистаз является синергическим, а отрицательный - антагонистическим.
Термин генетическое улучшение иногда используется, когда двойной (вредный) мутант имеет более тяжелый фенотип, чем аддитивные эффекты одиночных мутантов. Сильный позитивный эпистаз иногда упоминается креационистами как неснижаемая сложность (хотя большинство примеров неверно идентифицированы ).
Знаковый эпистаз возникает, когда одна мутация оказывает противоположный эффект при наличии другой мутации. Это происходит, когда вредная мутация сама по себе может усилить действие конкретной полезной мутации. Например, большой и сложный мозг является пустой тратой энергии без диапазона органов чувств, но органы чувств становятся более полезными благодаря большому и сложному мозгу, который может лучше обрабатывать Информация. Если фитнес-ландшафт не имеет признаков эпистаза, он называется гладким.
В самом крайнем случае, эпистаз реципрокного знака возникает, когда два вредных гена полезны, когда они вместе. Например, производство одного токсина может убить бактерию, а производство одного экспортера токсина может тратить энергию, но производство обоих может улучшить приспособленность путем уничтожения конкурирующих организмов. Если в фитнес-ландшафте есть знаковый эпистаз, но нет эпистаза реципрокного знака, то он называется полугладким.
Эпистаз реципрокного знака также приводит к генетическому подавлению, в результате чего две вредные мутации вместе менее опасны, чем одна из свой, т.е. один за другим. Этот термин может также относиться к эпистазу признаков, когда двойной мутант имеет фенотип, промежуточный между фенотипом одиночных мутантов, и в этом случае более тяжелый фенотип одиночного мутанта подавляется другой мутацией или генетическим состоянием. Например, в диплоидном организме гипоморфный (или частичная потеря функции) мутантный фенотип может быть подавлен путем нокаута одной копии гена, который действует противоположным образом по тому же пути. В этом случае второй ген описывается как «доминантный супрессор» гипоморфного мутанта; «доминантный», потому что эффект наблюдается, когда присутствует одна копия гена-супрессора дикого типа (т.е. даже в гетерозиготе). Для большинства генов фенотип гетерозиготной супрессорной мутации сам по себе будет диким типом (потому что большинство генов не гапло-недостаточны), так что фенотип с двойным мутантом (супрессия) занимает промежуточное положение между фенотипами одиночных мутантов.
При эпистазе реципрокных знаков приспособленность мутанта находится посередине крайних эффектов, наблюдаемых при эпистазе реципрокных знаков.
Когда две мутации жизнеспособны по отдельности, но смертельны в сочетании, это называется Синтетическая летальность или несвязанные некомплементарные .
В гаплоидном организме с генотипами (в двух локусах ) ab, Ab, aB или AB, мы можем рассматривать различные формы эпистаза как влияющие на величину фенотипа на мутации индивидуально (Ab и aB) или в комбинации (AB).
| Тип взаимодействия | ab | Ab | aB | AB | |
| Нет эпистаза (аддитивный) | 0 | 1 | 1 | 2 | AB = Ab + aB + ab |
| Положительный (синергетический) эпистаз | 0 | 1 | 1 | 3 | AB>Ab + aB + ab |
| Отрицательный (антагонистический) эпистаз | 0 | 1 | 1 | 1 | AB < Ab + aB + ab |
| Знак эпистаза | 0 | 1 | -1 | 2 | AB имеет знак, противоположный Ab или aB |
| Эпистаз обратного знака | 0 | -1 | -1 | 2 | AB имеет знак, противоположный Ab и aB |
. Эпистаз у диплоидных организмов дополнительно осложняется наличием двух копий каждого гена. Эпистаз может происходить между локусами, но, кроме того, могут происходить взаимодействия между двумя копиями каждого локуса в гетерозиготах. Для системы с двумя локусами, двумя аллелями существует восемь независимых типов взаимодействия генов.
| Аддитивный локус A | Аддитивный локус B | Доминантный локус A | Локус доминирования B | ||||||||||||||||
| aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | ||||||||
| bb | 1 | 0 | –1 | bb | 1 | 1 | 1 | bb | –1 | 1 | –1 | bb | –1 | –1 | –1 | ||||
| bB | 1 | 0 | –1 | bB | 0 | 0 | 0 | bB | –1 | 1 | –1 | bB | 1 | 1 | 1 | ||||
| BB | 1 | 0 | –1 | BB | –1 | –1 | –1 | BB | –1 | 1 | –1 | BB | –1 | –1 | –1 | ||||
| Аддитивный аддитивный эпистаз | Аддитивный аддитивный эпистаз | Доминирование аддитивным эпистазом | Доминирование доминантным эпистазом | ||||||||||||||||
| aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | aa | aA | AA | ||||||||
| bb | 1 | 0 | –1 | bb | 1 | 0 | –1 | bb | 1 | –1 | 1 | bb | –1 | 1 | –1 | ||||
| bB | 0 | 0 | 0 | bB | –1 | 0 | 1 | bB | 0 | 0 | 0 | bB | 1 | –1 | 1 | ||||
| BB | –1 | 0 | 1 | BB | 1 | 0 | –1 | BB | –1 | 1 | –1 | BB | –1 | 1 | –1 | ||||
Это может иметь место, когда несколько генов действуют параллельно для достижения одного и того же эффекта. Например, когда организм нуждается в фосфоре, несколько ферментов, которые расщепляют различные фосфорилированные компоненты из окружающей среды, могут действовать аддитивно, увеличивая количество фосфора, доступного для организма. Однако неизбежно наступает момент, когда фосфор больше не является ограничивающим фактором для роста и размножения, и поэтому дальнейшие улучшения метаболизма фосфора имеют меньший эффект или не имеют никакого эффекта (отрицательный эпистаз). Некоторые наборы мутаций в генах также оказались аддитивными. В настоящее время считается, что строгая аддитивность является скорее исключением, чем правилом, поскольку большинство генов взаимодействуют с сотнями или тысячами других генов.
Эпистаз в геномах организмов происходит из-за взаимодействий между генами внутри генома. Это взаимодействие может быть прямым, если гены кодируют белки, которые, например, являются отдельными компонентами многокомпонентного белка (например, рибосома ), ингибируют активность друг друга, или если белок, кодируемый одним геном, модифицирует другой (например, посредством фосфорилирования ). В качестве альтернативы взаимодействие может быть непрямым, когда гены кодируют компоненты метаболического пути или сети, пути развития, сигнального пути или фактор транскрипции сеть. Например, ген, кодирующий фермент, который синтезирует пенициллин, бесполезен для грибка без ферментов, которые синтезируют необходимые предшественники в метаболическом пути.
Так же, как мутации в двух отдельных генах могут быть неаддитивными, если эти гены взаимодействуют, мутации в двух кодонах внутри гена могут быть неаддитивными. В генетике это иногда называют внутригенной комплементацией, когда одна вредная мутация может быть компенсирована второй мутацией в этом гене. Это происходит, когда аминокислоты в белке взаимодействуют. Из-за сложности фолдинга и активности белка аддитивные мутации редки.
Белки удерживаются в своей третичной структуре с помощью распределенной внутренней сети кооперативных взаимодействий (гидрофобных, полярных и ковалентных ). Эпистатические взаимодействия происходят всякий раз, когда одна мутация изменяет локальное окружение другого остатка (либо непосредственно контактируя с ним, либо вызывая изменения в структуре белка). Например, в дисульфидном мостике один цистеин не влияет на стабильность белка до тех пор, пока второй цистеин не будет присутствовать в правильном месте. образуют химическую связь, которая увеличивает стабильность белка. Это будет наблюдаться как положительный эпистаз, когда вариант с двойным цистеином имел гораздо более высокую стабильность, чем любой из вариантов с одним цистеином. И наоборот, когда вводятся вредные мутации, белки часто проявляют мутационную устойчивость, в результате чего при разрушении стабилизирующих взаимодействий белок все еще функционирует до тех пор, пока не достигнет некоторого порога стабильности, при котором дальнейшие дестабилизирующие мутации имеют большие вредные эффекты, поскольку белок может больше не сворачивать. Это приводит к отрицательному эпистазу, в результате чего мутации, которые по отдельности имеют незначительный эффект, вместе имеют большой вредный эффект.
В ферментах структура белка ориентирована на несколько ключевых аминокислот в точную геометрию, чтобы сформировать активный сайт для выполнения химии. Так как эти сети активных сайтов часто требуют взаимодействия множества компонентов, мутация любого из этих компонентов сильно снижает активность, и поэтому мутация второго компонента оказывает относительно незначительное влияние на уже инактивированный фермент. Например, удаление любого члена каталитической триады многих ферментов снизит активность до уровней, достаточно низких, чтобы организм стал нежизнеспособным.
Диплоидные организмы содержат по две копии каждого гена. Если они разные (гетерозиготный / гетероаллельный), две разные копии аллеля могут взаимодействовать друг с другом, вызывая эпистаз. Иногда это называют аллельной комплементацией или межаллельной комплементацией . Это может быть вызвано несколькими механизмами, например трансвекцией, когда энхансер одного аллеля действует в транс, чтобы активировать транскрипцию с промотора второго аллеля. В качестве альтернативы транс-сплайсинг двух нефункциональных молекул РНК может дать единственную функциональную РНК. Точно так же на уровне белка белки, которые функционируют как димеры, могут образовывать гетеродимер, состоящий из одного белка из каждого альтернативного гена, и могут проявлять свойства, отличные от свойств гомодимера одного или обоих вариантов.
Верхний ряд указывает взаимодействия между двумя генами, которые проявляют либо (a ) аддитивные эффекты, (b ) положительный эпистаз или (c ) эпистаз реципрокного знака. Ниже приведены пейзажи фитнеса, которые демонстрируют все более и более высокие уровни глобального эпистаза между большим количеством генов. Чисто аддитивные взаимодействия приводят к единственному гладкому пику (d ); по мере увеличения числа генов, проявляющих эпистаз, ландшафт становится более суровым (e ), а когда все гены взаимодействуют эпистатически, ландшафт становится настолько суровым, что мутации имеют, казалось бы, случайные эффекты (f).В эволюционной генетике, признак эпистаза обычно более значим, чем величина эпистаза. Это связано с тем, что величина эпистаза (положительного и отрицательного) просто влияет на то, насколько полезны мутации вместе, однако знак эпистаза влияет на то, являются ли комбинации мутаций полезными или вредными.
A ландшафт пригодности - это представление приспособленности, где все генотипы расположены в 2D-пространстве, а приспособленность каждого генотипа представлена высотой на поверхности. Это часто используется как визуальная метафора для понимания эволюции как процесса перехода от одного генотипа к следующему, ближайшему, более подходящему генотипу.
Если все мутации аддитивны, они могут быть приобретены в любом порядке и все же дать непрерывная траектория подъема. Пейзаж идеально ровный, только с одним пиком (глобальный максимум ), и все последовательности могут развиваться вверх к нему за счет накопления полезных мутаций в любом порядке. И наоборот, если мутации взаимодействуют друг с другом посредством эпистаза, ландшафт приспособленности становится трудным, поскольку эффект мутации зависит от генетического фона других мутаций. В крайнем случае взаимодействия настолько сложны, что приспособленность «не коррелирует» с последовательностью генов, а топология ландшафта случайна. Это называется труднопроходимым ландшафтом приспособленности и имеет глубокие последствия для эволюционной оптимизации организмов. Если мутации вредны в одной комбинации, но полезны в другой, наиболее подходящие генотипы могут быть доступны только путем накопления мутаций в одном определенном порядке. Это увеличивает вероятность того, что организмы застрянут на локальных максимумах в ландшафте приспособленности, приобретя мутации в «неправильном» порядке. Например, вариант бета-лактамазы TEM1 с 5 мутациями способен расщеплять цефотаксим (антибиотик третьего поколения ). Однако из 120 возможных путей к этому 5-мутантному варианту только 7% доступны для эволюции, так как остальные прошли через долины приспособленности, где комбинация мутаций снижает активность. Напротив, было показано, что изменения в окружающей среде (и, следовательно, формы фитнес-ландшафта) обеспечивают выход из локальных максимумов. В этом примере отбор в изменении антибиотической среды привел к «мутации шлюза», которая эпистатически положительно взаимодействовала с другими мутациями на эволюционном пути, эффективно пересекая «долину пригодности». Эта мутация шлюза смягчила негативные эпистатические взаимодействия других индивидуально полезных мутаций, позволяя им лучше функционировать совместно. Поэтому сложные среды или выборки могут обходить локальные максимумы, обнаруженные в моделях, предполагающих простой положительный выбор.
Высокий эпистаз обычно считается сдерживающим фактором для эволюции, а улучшения высокоэпистатического признака имеют более низкую эволюционируемость. Это связано с тем, что при любом данном генетическом фоне очень мало мутаций будут полезными, хотя может потребоваться много мутаций, чтобы в конечном итоге улучшить признак. Отсутствие гладкого ландшафта затрудняет для эволюции достижение пиков фитнеса. В сильно пересеченных ландшафтах фитнес-долины блокируют доступ к некоторым генам, и даже если существуют гребни, позволяющие доступ, они могут быть редкими или чрезмерно длинными. Более того, адаптация может перемещать белки в более опасные или труднопроходимые области фитнес-ландшафта. Эти меняющиеся «территории приспособленности» могут замедлять эволюцию и представлять собой компромисс в пользу адаптивных свойств.
Разочарование адаптивной эволюции из-за сложных ландшафтов приспособленности было признано потенциальной силой для эволюции эволюционируемости. Майкл Конрад в 1972 г. был первым, кто предложил механизм эволюции эволюционируемости, отметив, что мутация, которая сглаживает ландшафт приспособленности в других локусах, может способствовать производству полезных мутаций и путешествовать автостопом. вместе с ними. Руперт Ридл в 1975 году предположил, что новые гены, которые вызывают те же фенотипические эффекты с одной мутацией, что и другие локусы с реципрокным эпистазом знаков, будут новым средством для достижения фенотипа, который в противном случае слишком маловероятен при мутации.
Суровые эпистатические ландшафты фитнеса также влияют на траектории эволюции. Когда мутация имеет большое количество эпистатических эффектов, каждая накопленная мутация резко изменяет набор доступных полезных мутаций. Следовательно, выбранная эволюционная траектория во многом зависит от того, какие ранние мутации были приняты. Таким образом, повторения эволюции из одной и той же начальной точки имеют тенденцию расходиться к разным локальным максимумам, а не сходиться к одному глобальному максимуму, как это было бы в гладком аддитивном ландшафте.
Считается, что отрицательный эпистаз и пол тесно взаимосвязаны. Экспериментально эта идея была проверена с использованием цифрового моделирования асексуальных и сексуальных популяций. Со временем сексуальные популяции движутся к более отрицательному эпистазу или снижению приспособленности на два взаимодействующих аллеля. Считается, что отрицательный эпистаз позволяет индивидуумам, несущим взаимодействующие вредные мутации, эффективно удаляться из популяций. Это удаляет эти аллели из популяции, в результате чего общая популяция становится более подходящей. Эта гипотеза была предложена Алексеем Кондрашовым и иногда известна как гипотеза детерминированной мутации, а также была проверена с использованием искусственных генных сетей.
Однако доказательства этой гипотезы не всегда были однозначными. и модель, предложенная Кондрашовым, подверглась критике за допущение параметров мутации, далеких от реальных наблюдений. Кроме того, в тех тестах, в которых использовались искусственные генные сети, отрицательный эпистаз обнаруживается только в более плотно связанных сетях, тогда как эмпирические данные показывают, что естественные генные сети слабо связаны, а теория показывает, что отбор на устойчивость будет благоприятствовать более редко связанным и минимально сложным. сетей.
Количественная генетика фокусируется на генетической изменчивости из-за генетических взаимодействий. Любые два локусных взаимодействия при определенной частоте гена можно разложить на восемь независимых генетических эффектов с помощью взвешенной регрессии. В этой регрессии наблюдаемые генетические эффекты двух локусов рассматриваются как зависимые переменные, а «чистые» генетические эффекты используются как независимые переменные. Поскольку регрессия является взвешенной, распределение между компонентами дисперсии будет изменяться в зависимости от частоты генов. По аналогии можно расширить эту систему до трех или более локусов или до цитоядерных взаимодействий
При анализе эпистаза в гене сайт-направленный мутагенез можно использовать для создания различных генов, и их белковые продукты можно проанализировать (например, на стабильность или каталитическую активность). Иногда это называют двойным мутантным циклом, и он включает производство и анализ белка дикого типа, двух одиночных мутантов и двойного мутанта. Эпистаз измеряется как разница между совокупными эффектами мутаций и суммой их индивидуальных эффектов. Это можно выразить как свободную энергию взаимодействия. Ту же методологию можно использовать для исследования взаимодействий между более крупными наборами мутаций, но все комбинации должны быть получены и проанализированы. Например, существует 120 различных комбинаций из 5 мутаций, некоторые или все из которых могут показывать эпистаз...
Многочисленные вычислительные методы имеют был разработан для выявления и характеристики эпистаза. Многие из них полагаются на машинное обучение для обнаружения неаддитивных эффектов, которые могут быть упущены статистическими подходами, такими как линейная регрессия. Например, многофакторное снижение размерности (MDR) было разработано специально для непараметрического и безмодельного обнаружения комбинаций генетических вариантов, которые предсказывают фенотип, такой как статус заболевания, в популяциях людей. Некоторые из этих подходов широко рассмотрены в литературе. Еще совсем недавно было показано, что методы, использующие идеи теоретической информатики (преобразование Адамара ) или вывод максимального правдоподобия, позволяют отличать эпистатические эффекты от общей нелинейности в структуре карты генотип-фенотип, в то время как другие использовали данные о пациенте анализ выживаемости для выявления нелинейности.
 | На Wikimedia Commons есть медиа относится к Epistasis. |
