Войти
Clusterin (аполипопротеин J) представляет собой связанный с дисульфидной связью гетеродимерный белок массой 75-80 кДа, связанный с очищением от клеточного мусора и апоптозом. У человека кластерин кодируется геном CLU на хромосоме 8. CLU представляет собой молекулярный шаперон, ответственный за помощь фолдингу белка секретируемого белки и три его изоформы по-разному участвуют в про- или антиапоптотических процессах. Благодаря этой функции CLU участвует во многих заболеваниях, связанных с окислительным стрессом, включая нейродегенеративные заболевания, рак, воспалительные заболевания. и старение.
Ген CLU содержит девять экзонов и экспрессирует три изоформы , альтернативно сплайсированные в первом экзоне. Все изоформы кодируемого белка локализуются в различных субклеточных компартментах : одна изоформа локализуется в ядре ; вторая изоформа локализуется в цитоплазме ; а третий секретируется из клетки. Они также выполняют противоположные функции: ядерный CLU связывает Ku70 с высвобождением BAX и индуцирует апоптоз, тогда как цитозольная и секреторная изоформы ингибируют апоптоз. Ядерная изоформа кодирует белок 49 кДа, а секреторная изоформа, которая является основным транскриптом гена, кодирует белок 75–80 кДа после созревания (гликозилирование, секреция и димеризация ). Зрелый белок представляет собой гетеродимерный дисульфидно-связанный гликопротеин, состоящий из 449 остатков, состоящий из двух субъединиц α- и β-цепей 40 кДа.
Кластерин был впервые обнаружен в жидкости яичка барана, где он показал признаки кластеризации с клетками сертоли и эритроцитами крысы, отсюда и его название.
CLU является членом небольшого белка теплового шока и, таким образом, молекулярный шаперон. В отличие от большинства других шапероновых белков, которые помогают внутриклеточным белкам, CLU представляет собой шаперон Гольджи, который способствует сворачиванию секретируемых белков АТФ -независимым образом. Ген является высококонсервативным у видов, а белок широко распространен во многих тканях и органах, где он участвует в ряде биологических процессов, включая транспорт липидов, рециклинг мембран, клеточную адгезию, запрограммированная гибель клеток и опосредованный комплементом лизис клеток . Сверхэкспрессия секреторной изоформы CLU защищает клетку от апоптоза, вызванного клеточным стрессом, таким как химиотерапия, лучевая терапия или андроген / эстроген истощение. CLU способствует выживанию клеток рядом способов, включая ингибирование BAX на митохондриальной мембране, активацию пути фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B, модуляцию внеклеточного сигнально-регулируемая киназа (ERK) 1/2 передача сигналов и матричная металлопептидаза-9 экспрессия, стимулирование ангиогенеза и опосредование ядерного фактора каппа Путь B (NF-κB ). Между тем, его подавление делает возможным активацию p53, которая затем искажает соотношение проапоптоз: антиапоптоз у присутствующих членов семейства Bcl-2, что приводит к митохондриальной дисфункции и гибели клеток.. p53 может также транскрипционно репрессировать секреторный CLU для дальнейшего продвижения проапоптотического каскада.
Два независимых полногеномных исследования ассоциации обнаружили статистическую связь между SNP в гене кластерина и риск заболевания болезнью Альцгеймера. Дальнейшие исследования показали, что у людей, у которых уже есть болезнь Альцгеймера, больше кластерина в крови, и что уровни кластерина в крови коррелируют с более быстрым когнитивным снижением у людей с болезнью Альцгеймера, но не обнаружили, что уровни кластерина предсказывают начало болезни Альцгеймера. Помимо болезни Альцгеймера, CLU участвует в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона.
CLU может способствовать онкогенезу, облегчая связывание BAX-KLU70 и, следовательно, предотвращая локализацию BAX на внешней мембране митохондрий для стимуляции гибели клеток. В светлоклеточной почечно-клеточной карциноме функция CLU регулирует передачу сигналов ERK 1/2 и экспрессию матричной металлопептидазы -9, способствуя миграции клеток, инвазии и метастаз. При эпителиальном раке яичников было обнаружено, что CLU способствует ангиогенезу и химиорезистентности. Другие пути, в которых участвует CLU, чтобы преуменьшить значение апоптоза в опухолевых клетках, включают путь PI3K / AKT / mTOR и путь NF-κB. В отличие от большинства других видов рака, для которых характерны повышенные уровни CLU для увеличения выживаемости опухолевых клеток, тестикулярная семинома отличается пониженной регуляцией уровней CLU, что обеспечивает повышенную чувствительность к химиотерапевтическому лечению. К другим видам рака, в которые был вовлечен CLU, относятся рак груди, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома и меланома.
Как видно из его ключевых ролей в При развитии рака CLU может служить терапевтической мишенью для борьбы с ростом опухоли и химиорезистентностью. Исследования показали, что ингибирование CLU приводит к повышению эффективности химиотерапевтических агентов по уничтожению опухолевых клеток. В частности, custirsen, антисмысловой олигонуклеотид, который блокирует транскрипт мРНК CLU, усиливал активность ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90 ) за счет подавления реакции теплового шока у кастратоустойчивых рак простаты, и в настоящее время проходит фаза испытаний III..
Активность CLU также участвует в инфекционных заболеваниях, таких как гепатит C. CLU индуцируется стрессом, вызванным вирусной инфекцией гепатита C , которая нарушает регуляцию глюкозы. Затем белок-шаперон способствует сборке вируса гепатита С, стабилизируя его ядро и единицы NS5A. Экспрессия CLU в почке также играет роль в заболеваниях почек, таких как нефропатический цистиноз, который является основной причиной синдрома Фанкони. Помимо вышеуказанных заболеваний, CLU был связан с другими состояниями, возникающими в результате окислительного повреждения, включая старение, гломерулонефрит, атеросклероз и инфаркт миокарда.
CLU взаимодействует с Ku70.
