Войти
Анти- TNF-α моноклональные антитела инфликсимаб - это основная биологическая терапия воспалительного заболевания кишечника Биологическая терапия, использование лекарств, называемых биофармацевтическими препаратами, или биопрепаратов, специально предназначенных для иммунной или генетической терапии. болезни, играет важную роль в лечении воспалительного заболевания кишечника. Даже для болезней неизвестной причины были идентифицированы молекулы, которые участвуют в процессе болезни, и могут быть нацелены на биологическую терапию. Многие из этих молекул, которые в основном представляют собой цитокины, непосредственно участвуют в иммунной системе. Биологическая терапия нашла свою нишу в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний неизвестной причины, которые вызывают симптомы из-за механизмов, связанных с иммунитетом.
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), совокупность системных заболеваний, включающих воспаление желудочно-кишечного тракта, включает два (или три) заболевания неизвестного Причина: язвенный колит, поражающий только толстую кишку ; болезнь Крона, которая может поражать весь желудочно-кишечный тракт ; и неопределенный колит, который состоит из воспаления толстой кишки, проявляющего элементы как болезни Крона, так и язвенного колита.
Хотя причины этих заболеваний неизвестны, генетические, экологические, иммунные и другие предложены механизмы. Из них иммунная система играет большую роль в развитии симптомов. Учитывая это, для лечения этих заболеваний были разработаны различные биологические методы лечения (такие как ингибиторы TNF и антагонисты интерлейкина). Хотя использование антител для лечения заболеваний можно отнести к 1800-м годам, биологическая терапия в том виде, в каком мы ее знаем сегодня, является относительно новой концепцией лечения воспалительных заболеваний кишечника. Предыдущие варианты лечения имели много недостатков, и внедрение биологической терапии изменило подход врачей к лечению болезни Крона и язвенного колита. Несмотря на это, биологическая терапия все еще имеет свои недостатки, такие как высокая стоимость и риск побочных эффектов. Для решения этих проблем проводится множество исследований в таких областях, как биоаналоги и пероральная доставка.
Использование антител для лечения заболеваний может можно проследить до конца 1800-х годов, когда появился дифтерийный антитоксин для лечения дифтерии. Лишь в 1900-х годах недавно появившийся класс лекарств естественного происхождения, таких как сыворотки, вакцины и антитоксины, стали называть биологическими препаратами. С тех пор определение биопрепаратов и биологической терапии сильно изменилось. Развитие технологии рекомбинантной ДНК в 1970-х годах сформировало современное понимание того, что такое биологическая терапия, которая часто не включает традиционные биологические вещества, такие как вакцины. Сегодня под биологической терапией чаще всего подразумевается использование белков, таких как моноклональных антител, для регулирования иммунной системы при лечении заболеваний.
В 1975 г. Жорж Дж. Ф. Кёлер и Сезар Мильштейн создали первые моноклональные антитела, используя собственную гибридомную технологию. Они начали разработку моноклональных антител и выиграли Нобелевскую премию по медицине в 1984 году за свою работу. Вскоре после этого муромонаб-CD3 в 1986 году стало первым полностью лицензированным моноклональным антителом для его использования при лечении отторжения трансплантата почки. С тех пор более 70 моноклональных антител были одобрены FDA.
. Достижения в области биологической терапии сильно изменили методы лечения ВЗК. У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом наблюдается повышение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8, ИЛ-23 и TNF. В 1988 году в Медицинской школе Нью-Йоркского университета было обнаружено моноклональное антитело под названием инфликсимаб. Инфликсимаб работает путем связывания с TNF, останавливая его воспалительные эффекты. Первоначально он использовался для лечения болезни Крона и стал первым одобренным FDA ингибитором TNF в 1998 году. Инфликсимаб, а также другие ингибиторы TNF, такие как адалимумаб, цертолизумаб и голимумаб в настоящее время являются наиболее распространенными биологическими препаратами, используемыми для лечения как болезни Крона, так и язвенного колита. Другими основными категориями биопрепаратов, которые лечат ВЗК, являются антагонисты рецепторов интегрина, такие как ведолизумаб и натализумаб и антагонисты интерлейкина, такие как устекинумаб..
Цитокины, участвующие в ВЗК До разработки биологической терапии в качестве метода лечения ВЗК использовались другие лекарства, которые модулируют иммунную систему, включая 5-аминосалицилаты, стероиды, азатиоприн и другие иммунодепрессанты - в основном использовались при лечении. Кортикостероиды эффективны для индукции клинической ремиссии у пациентов при активной ВЗК, но их нельзя использовать в течение длительного времени из-за риска стероидной зависимости и резких побочных эффектов. Другие лекарства, такие как 5-аминосалицилаты и азатиоприн, часто используются для уменьшения употребления стероидов при сохранении ремиссии, но их фактическое влияние на состояние заболевания и необходимость хирургического вмешательства остается неизвестным. Пациенты с болезнью Крона, у которых развились осложнения, в том числе свищи (= аномальные соединения с кишечником), лечились хирургическим путем. Пациенты с язвенным колитом, которые не реагируют на лекарства, по-прежнему получают лечение с помощью колэктомии (= удаление толстой кишки ).
Однако фундаментальные научные исследования показали, что многие цитокины были повышены как при болезни Крона, так и при язвенном колите. Цитокины болезни Крона относятся к цитокинам типа 1 (Th1), которые включают TNF-α, интерлейкин -2 и интерферон γ. Язвенный колит менее убедительно связан с производством цитокинов Tdiv class="ht".
Биологические методы лечения, ингибирующие ФНО, первоначально использовались у пациентов с ВЗК, которые не отвечали на обычную терапию. Они оказались очень эффективными у некоторых пациентов, смещая цели лечения с простого улучшения симптомов к фактическому изменению течения болезни, обращая вспять воспаление слизистой оболочки и предотвращая долгосрочные осложнения и хирургическое вмешательство. Хотя у некоторых пациентов наблюдаются сильные начальные реакции, биологическая терапия также имеет свои недостатки, и до сих пор ведутся споры о том, какая стратегия лечения наиболее эффективна.
Схема, демонстрирующая структуру инфликсимаба Ингибиторы TNF обычно являются первым препаратом, назначаемым пациенту в начале биологической терапии. У них самая обширная история клинических доказательств, поскольку они доступны дольше всех, являются наиболее доступными и часто наименее дорогими. Первоначально считалось, что ингибиторы TNF инактивируют провоспалительный цитокин путем прямой нейтрализации, но передача сигналов TNF - очень сложный процесс. Многие недавние исследования показывают, что ингибиторы TNF могут действовать по более сложному механизму, чем простая блокада. Все они вводятся системно: подкожно или внутривенно.
. Моноклональное антитело инфликсимаб представляет собой химерное соединение мышь-человек. антитело к TNF-α. FDA одобрило его в 1998 году, сделав его первым одобренным ингибитором TNF. Инфликсимаб продемонстрировал значительный успех в лечении как болезни Крона, так и язвенного колита, но он также одобрен для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, и бляшечный псориаз.
Адалимумаб был одобрен FDA в 2002 году, став первым полностью одобренным человеческим моноклональным антителом. Первоначально он использовался для лечения ревматоидного артрита, но теперь он также используется у пациентов с болезнью Крона от умеренной до тяжелой степени и язвенным колитом, которые плохо поддаются традиционному лечению. Адалимумаб показал эффективность у пациентов с болезнью Крона, но меньшую, чем у инфликсимаба. Это был самый продаваемый препарат в 2017 году, объем продаж которого превысил 18 миллиардов долларов.
Цертолизумаб пегол - это рекомбинантный антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое прикреплено к 40 кДа полиэтиленгликоль. Добавление полиэтиленгликоля или ПЭГилирование увеличивает биодоступность, стабильность лекарственного средства и период полувыведения из плазмы. В одном большом исследовании было обнаружено, что он эффективнее плацебо в течение 10 недель при лечении умеренной и тяжелой болезни Крона. Он не используется при лечении язвенного колита, но используется при лечении ревматоидного артрита, активной псориатической артропатии и анкилозирующего спондилита.
Голимумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1, которое было впервые одобрено FDA в 2009 году для лечения ревматоидного артрита. С тех пор он был одобрен для лечения псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и язвенного колита средней и тяжелой степени.
Антагонисты рецепторов интегрина отличаются от ингибиторов TNF, поскольку они блокируют трансмембранные рецепторы, называемые интегринами, вместо цитокинов, подобных TNF. Интегрины опосредуют адгезию, передачу сигналов и миграцию во многих различных типах клеток. Во время активных периодов заболевания молекулы клеточной адгезии на эндотелии сосудов увеличиваются в ответ на различные провоспалительные цитокины. Интегрин альфа-4 на воспалительных клетках взаимодействует с этими молекулами адгезии, обеспечивая миграцию. Антагонисты рецептора интегрина блокируют взаимодействие и предотвращают миграцию воспалительных клеток к участкам заболевания.
Натализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое ингибирует интегрин альфа-4. Это был первый антагонист рецепторов интегрина, получивший одобрение FDA в 2004 году для лечения болезни Крона. Он был одобрен для лечения рассеянного склероза, но были опасения из-за сообщений о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Ведолизумаб очень похож на натализумаб в том, что это гуманизированное моноклональное антитело IgG, но ведолизумаб представляет собой IgG1, который специфически блокирует интегрин альфа 4 бета 7, который локализуется в основном на клетках желудочно-кишечного тракта. Он позиционируется как специфический для кишечника из-за локализации интегрина альфа-4, бета-7 в желудочно-кишечном тракте, и был первым биологическим препаратом, созданным специально для лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Интерлейкины являются цитокинами, которые играют важную роль в иммунной системе. IL-12 и IL-23 помогают в активации и дифференцировке естественных клеток-киллеров и CD4 + Т-лимфоцитов, оба из которых вносят свой вклад к воспалению. Антагонисты интерлейкина, новейший класс биопрепаратов, доступных для использования при ВЗК, ингибируют действие IL-12 и IL-23, связываясь с субъединицей белка p40 , которая обнаруживается на обоих этих цитокинах.
Устекинумаб был одобрен FDA в 2009 году для лечения бляшечного псориаза, что сделало его первым и пока единственным одобренным антагонистом интерлейкина. Он также используется для лечения болезни Крона и псориатического артрита. Исследования показывают, что блокирование ИЛ-23, а не ИЛ-12, оказывает наибольшее влияние на терапевтические преимущества устекинумаба.
Когда срок действия патента на лекарство заканчивается, Обычно делается общая версия. С помощью обычных низкомолекулярных лекарств можно создать дженерик, который будет точно таким же, как и оригинал, потому что низкомолекулярные препараты могут быть охарактеризованы с точностью до одного атома. Однако структура биопрепаратов намного сложнее и не может быть полностью охарактеризована современными аналитическими методами. Кроме того, процесс производства биопрепаратов на основе клеток приводит к неопределимым посттрансляционным модификациям. Таким образом, невозможно доказать, одинаковы ли два биопрепарата во всех аспектах. Нет универсальных версий биопрепаратов. Вместо этого есть биоаналоги. Биосимиляры определяются FDA как «биологический продукт, который очень похож и не имеет клинически значимых отличий от существующего одобренного FDA эталонного продукта». В настоящее время единственными двумя биологическими препаратами для лечения ВЗК, которые имеют одобренные биоаналоги, являются адалимумаб и инфликсимаб.
Известно, что биопрепараты иногда вызывают тяжелые побочные эффекты. В настоящее время биопрепараты доставляются только системно. Их нельзя вводить перорально, потому что в суровых условиях желудочно-кишечного тракта лекарство разложится до того, как оно достигнет пораженной ткани. Поскольку системное введение приводит к блокированию одного и того же пути как в здоровой, так и в пораженной ткани, фармакология преувеличена, что приводит к множеству побочных эффектов, таких как лимфома, инфекции, застойная сердечная недостаточность, демиелинизирующая болезнь, волчаночный синдром, инъекции местные реакции и дополнительные системные побочные эффекты.
Пациенты часто ждут, пока другие варианты лечения не смогут начать биологическую терапию, потому что биопрепараты чрезвычайно дороги. Одно исследование показало, что в США среднегодовая стоимость биологической терапии воспалительного заболевания кишечника составляет около 36000 долларов. Лечение воспалительных заболеваний кишечника, прямые затраты которого оцениваются в 5,9 млрд долларов в год, ложится серьезным экономическим бременем на систему здравоохранения. В последнее время стоимость первичного лечения сместилась с госпитализации на лекарства. Этот сдвиг связан с ростом использования этих дорогих биопрепаратов, а также с их способностью снизить потребность в госпитализации. Недавнее внедрение биосимиляров потенциально может снизить высокую стоимость этих препаратов.
Со временем пациенты могут потерять реакцию на биопрепараты даже после первоначального положительного ответа. Поскольку биопрепараты являются чужеродными для организма вещества, они могут вызывать иммунологический ответ, вызывающий выработку антител против лекарственных препаратов. Антитела к лекарствам могут вызывать отрицательные побочные эффекты, ускорять выведение лекарства и снижать терапевтические эффекты биологического препарата. В клинической практике менее 50% пациентов, показавших первоначальный положительный ответ на биологическую терапию, достигли ремиссии через год. Выработку антител против лекарств можно уменьшить, ограничив количество случаев, когда в организме нет биологических веществ, и принимая другие иммунодепрессанты (такие как тиопурины или метотрексат ) в комбинации.
Разрабатываются новые биологические методы лечения, нацеленные как на существующие клеточные мишени (включая IL-12 и IL-23), так и на новые клеточные мишени. Бразикумаб и ризанкизумаб оба являются специфическими антагонистами IL-23, в отличие от устекинумаба, нацеленного как на IL-12, так и на IL-23, которые показали эффективность во 2 фазе испытаний при болезни Крона. Этролизумаб является антагонистом рецептора интегрина, нацеленным на интегрины бета 7. Этролизумаб также показал эффективность во 2 фазе испытаний. Есть надежда, что этролизумаб сможет показать эффективность, аналогичную натализумабу, избегая при этом специфической клеточной мишени, которая, как полагают, вызвала случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Еще одна область исследований сосредоточена на персонализации биологической терапии. Идея состоит в том, чтобы использовать биохимический или генетический профиль конкретного пациента, чтобы предсказать, как пациент отреагирует на биологическую терапию. Эта информация может помочь определить, какой класс биопрепаратов использовать в первую очередь. Персонализированная медицина уже используется на практике в области онкологии.
Проводится множество исследований по разработке биологического препарата, который можно вводить перорально, чтобы устранить многие недостатки, связанные с системным введением. Общий консенсус в этой области заключается в том, что пероральная доставка биопрепаратов непосредственно в пораженную ткань может значительно снизить побочные эффекты, выработку антител против лекарственных препаратов и стоимость лечения.
